Radium-223 和 Niraparib 在去势抵抗性前列腺癌 (NiraRad) 患者中的 IB 期试验

纳入标准：

• 无神经内分泌分化或小细胞特征的前列腺腺癌的组织学或细胞学诊断
• 骨转移

• 根据至少以下标准之一记录的进行性转移性 CRPC：

  • PSA 进展定义为 PSA 水平至少上升 2 次，间隔至少 1 周，PSA 至少为 2 ng/mL

    -1.0 ng/mL 是最小起始 PSA 值，如果确认上升是进展的唯一指示

  • 软组织进展定义为自治疗开始以来所有目标病灶的最长直径 (LD) 总和增加 >= 20%，或者出现一个或多个新病灶或出现新病灶
  • 通过骨扫描记录新病灶的出现
• 同意接受肿瘤/骨髓活检或提交存档组织。 注意：从原发或转移部位收集的组织样本在研究中是可接受的。 一旦每个阶层开始以 300mg 剂量水平入组，每个阶层的 5 名受试者将完成骨髓活检。 由于本研究中使用的剂量分配方法，需要在研究中进行骨髓活检的 10 名受试者将在同意后根据具体情况确定
• 年龄 ≥ 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 必须接受过至少 1 线的 AR 靶向治疗或雄激素生物合成抑制剂（例如醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺）治疗前列腺癌
• 睾酮 =< 50 纳克/分升；如果受试者没有接受睾丸切除术，则受试者必须继续使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）进行初级雄激素剥夺
• 长期（>= 6 个月）第一代抗雄激素治疗（例如 氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特）将需要停止抗雄激素治疗 4 周（洗脱期）并显示抗雄激素治疗后疾病进展的证据；使用第一代抗雄激素药物 6 个月或更短时间的受试者需要在注册前停止治疗（不需要清除期）
• 第二代抗雄激素疗法（恩杂鲁胺）或雄激素生物合成抑制剂（醋酸阿比特龙）的受试者需要在注册前 2 周停止治疗（洗脱期）
• 接受化疗或任何研究性治疗药物治疗的受试者需要在注册前 4 周停止治疗（洗脱期）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/uL
• 血红蛋白 >= 10 克/分升
• 血小板计数 >= 150,000/uL
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN
• 钾 > 3.5 mmol/L（在机构正常范围内）
• 总胆红素 =< 1.5 ULN（除非有记录的吉尔伯特病）
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
• 男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次镭 223 剂量后至少 6 个月内使用充分的避孕措施
• 必须能够在不压碎、溶解或咀嚼胶囊的情况下服用口服药物
• 之前可能接受过放射治疗或手术；但是，自放射治疗或手术完成后必须至少过去 21 天，并且患者必须在注册时从所有副作用中恢复过来
• 能够理解并愿意签署经当地机构审查委员会批准的书面知情同意书

排除标准：

• 与任何其他研究治疗药物同时治疗
• 不止一种先前的化疗
• 既往接受过一种以上二代抗雄激素（恩杂鲁胺、ARN-509等）或雄激素生物合成抑制剂（醋酸阿比特龙、TAK 700等）的一线治疗；患者可能有一种第二代抗雄激素或雄激素生物合成抑制剂，但不是连续的；已接受第二代抗雄激素加雄激素生物合成抑制剂联合治疗的受试者将符合条件（例如，恩杂鲁胺加醋酸阿比特龙作为临床试验中的一种疗法）。 请注意，在激素敏感环境中接受过一种治疗或在抗去势环境中接受过一种治疗的受试者有资格参加研究。
• 先前使用锶 89、钐或 RAD223 进行同位素治疗
• 具有已知症状性脑转移的受试者
• 所有草药、替代品和食品补充剂（即 PC-Spes、锯棕榈、圣约翰草等）必须在注册前停药；受试者可以继续服用每日复合维生素、钙和维生素 D
• 在方案治疗期间预先计划的同步细胞毒性化学疗法、手术或放射疗法；研究期间不允许进行放射治疗
• 注册前必须停用所有激素类药物（包括己烯雌酚/DES、醛固酮和螺内酯）；这些药剂中的任何一种都不需要清除期
• 在研究期间开始双膦酸盐/狄诺塞麦治疗；使用稳定剂量的双膦酸盐或肿瘤坏死因子受体超家族成员 11a、亚家族 L (RANK-L) 抑制剂狄诺塞麦的受试者，在注册前不少于 4 周开始服用，可以继续服用这种药物
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级和 IV 级心力衰竭）、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制依从性的精神疾病/社交情况改变心脏传导的研究要求或并发药物
• 除非黑色素瘤皮肤癌或浅表尿路上皮癌外，患有“当前活跃的”第二种恶性肿瘤的受试者不符合资格；如果受试者已经完成治疗并且现在被认为 2 年内没有疾病证据，则受试者不被认为患有“当前活动性”恶性肿瘤
• 具有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 病史的受试者
• 具有已知持续性（> 4 周）>= 既往癌症治疗的 2 级毒性的受试者
• 已知 >= 3 级血液学毒性的受试者在最后一次化疗方案中持续超过 7 天
• 患有与非恶性异常骨生长相关的慢性疾病的受试者（例如佩吉特骨病）
• 在注册前 4 周内使用过以下任何一种的受试者：血液或血小板输注、促红细胞生成素和生物反应调节剂，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
• 基线 QT 延长 > 470 毫秒的受试者
• 接受可延长校正 QT 间期 (QTc) 的合并用药的受试者
• 患有大块内脏疾病的受试者被定义为 > 4 cm
• 影响胃肠道吸收的已知疾病
• 已知对尼拉帕尼或其赋形剂过敏、超敏反应或不耐受的受试者
• 在筛选时需要增加泼尼松或类固醇剂量以控制疾病的受试者。 注意：如果受试者正在接受泼尼松或类固醇，他们必须在接受研究治疗的同时继续服用与筛选时相同的剂量

• 具有以下一项或多项的 HIV 阳性受试者：

  • 未接受高效抗逆转录病毒治疗
  • 在筛选开始后 6 个月内改变抗逆转录病毒疗法（除非在与申办方就排除标准 26c 进行协商后进行改变，以避免与研究药物发生潜在的药物相互作用）
  • 接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒治疗（在入组前咨询申办者以审查药物）
  • 筛选时 CD4 浓度 <350
  • 筛选开始后 6 个月内获得性自身免疫缺陷综合征定义的机会性感染