Fase IB-studie van radium-223 en niraparib bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker (NiraRad)

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische diagnose van adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken
• Botmetastasen

• Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde CRPC op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  • PSA-progressie gedefinieerd als minimaal 2 stijgende PSA-waarden met een interval van minimaal 1 week en een minimale PSA van 2 ng/ml

    -1,0 ng/ml is de minimale PSA-startwaarde als bevestigde stijging de enige indicatie van progressie is

  • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename >= 20% in de som van de langste diameter (LD) van alle doellaesies op basis van de kleinste som LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies of het verschijnen van nieuwe laesies
  • Gedocumenteerde verschijning van nieuwe laesies door botscan
• Ga akkoord met het ondergaan van een tumor-/beenmergbiopsie of dien archiefmateriaal in. Opmerking: Weefselmonsters die zijn verzameld op de primaire of metastatische locatie zijn acceptabel voor onderzoek. Zodra elke stratum begint met inschrijven op het dosisniveau van 300 mg, zullen 5 proefpersonen van elke stratum een ​​beenmergbiopsie voltooien. Vanwege de dosistoewijzingsmethode die in dit onderzoek is gebruikt, zullen de 10 proefpersonen die tijdens het onderzoek een beenmergbiopsie nodig hebben, na toestemming per geval worden bepaald
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Moet ten minste 1 regel AR-gerichte therapie of androgeenbiosyntheseremmer (bijv. Abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide) voor prostaatkanker hebben gekregen
• Testosteron =< 50 ng/dL; proefpersonen moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan
• Proefpersonen die langdurig (>= 6 maanden) eerste generatie antiandrogeentherapie ondergaan (bijv. flutamide, bicalutamide, nilutamide) de behandeling met anti-androgeen gedurende 4 weken (wash-out-periode) moet staken en tekenen van ziekteprogressie van het anti-androgeen vertoont; proefpersonen die 6 maanden of minder een eerste generatie anti-androgeen hebben gebruikt, moeten de behandeling staken voorafgaand aan registratie (geen wash-outperiode vereist)
• Proefpersonen die tweede generatie antiandrogeentherapie (enzalutamide) of androgeenbiosyntheseremmer (abirateronacetaat) krijgen, moeten de behandeling 2 weken voorafgaand aan de registratie stopzetten (wash-outperiode)
• Proefpersonen die worden behandeld met chemotherapie of een ander therapeutisch middel voor onderzoek, moeten de therapie 4 weken voorafgaand aan de registratie stopzetten (wash-outperiode)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL
• Hemoglobine >= 10 g/dL
• Aantal bloedplaatjes >= 150.000/uL
• Creatinine =< 1,5 x de institutionele ULN
• Kalium > 3,5 mmol/L (binnen institutioneel normaal bereik)
• Totaal bilirubine =< 1,5 ULN (tenzij gedocumenteerde ziekte van Gilbert)
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis radium 223
• Moet orale medicatie kunnen innemen zonder capsules te pletten, op te lossen of te kauwen
• Kan eerdere bestralingstherapie of operatie hebben ondergaan; er moeten echter ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de radiotherapie of operatie en de patiënt moet hersteld zijn van alle bijwerkingen op het moment van registratie
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen dat is goedgekeurd door de lokale institutionele beoordelingsraad

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele therapeutische middelen
• Meer dan één eerdere lijn chemotherapie
• Meer dan één eerdere behandelingslijn met een tweede generatie antiandrogeen (enzalutamide, ARN-509, enz.) of androgeenbiosyntheseremmer (abirateronacetaat, TAK 700, enz.); de patiënt kan één antiandrogeenremmer of androgeenbiosyntheseremmer van de tweede generatie hebben gehad, maar niet beide achtereenvolgens; proefpersonen die een combinatietherapie hebben gekregen met antiandrogeen van de tweede generatie plus een androgeenbiosyntheseremmer zouden in aanmerking komen (bijv. enzalutamide plus abirateronacetaat als één therapielijn in een klinische proef). Let op, proefpersonen die één therapielijn hebben gehad in een hormoongevoelige setting of één therapielijn in castratieresistente setting komen in aanmerking voor onderzoek.
• Voorafgaande isotopentherapie met strontium-89, samarium of RAD223
• Proefpersonen met bekende symptomatische hersenmetastasen
• Alle kruiden-, alternatieve en voedingssupplementen (d.w.z. PC-Spes, zaagpalmetto, sint-janskruid, enz.) moet vóór registratie worden stopgezet; Onderwerpen kunnen doorgaan op een dagelijkse multivitamine, calcium en vitamine D
• Vooraf geplande gelijktijdige cytotoxische chemotherapie, chirurgie of bestralingstherapie tijdens protocolbehandeling; bestraling is tijdens de studie niet toegestaan
• Alle hormonaal werkende middelen (waaronder diethylstilbestrol/DES, aldosteron en spironolacton) moeten vóór registratie worden stopgezet; voor geen van deze middelen is een uitwasperiode vereist
• Start van bisfosfonaat/denosumab-therapie tijdens het onderzoek; proefpersonen op stabiele doses bisfosfonaten of de tumornecrosefactorreceptor superfamilielid 11a, subfamilie L (RANK-L) -remmer, denosumab, die niet minder dan 4 weken voorafgaand aan registratie zijn gestart, kunnen dit medicijn blijven gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III en IV hartfalen), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten of gelijktijdige medicatie die de hartgeleiding verandert
• Proefpersonen met een "momenteel actieve" tweede maligniteit anders dan niet-melanoomhuid of oppervlakkige urotheelkankers komen niet in aanmerking; Proefpersonen worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie hebben voltooid en nu gedurende 2 jaar zonder bewijs van ziekte worden beschouwd
• Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
• Proefpersonen met bekende aanhoudende (> 4 weken) >= graad 2 toxiciteit van eerdere kankertherapie
• Proefpersonen met bekende >= graad 3 hematologische toxiciteit die langer dan 7 dagen aanhoudt met het laatste chemotherapieschema
• Proefpersonen met chronische aandoeningen geassocieerd met niet-kwaadaardige abnormale botgroei (bijv. de botziekte van Paget)
• Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan registratie een van de volgende middelen hebben gebruikt: bloed- of bloedplaatjestransfusies, erytropoëtine en biologische responsmodificatoren zoals granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF)
• Proefpersonen met baseline QT-verlenging > 470 msec
• Onderwerpen die gelijktijdig medicatie krijgen die het gecorrigeerde QT-interval (QTc) verlengt
• Proefpersonen met omvangrijke viscerale ziekte gedefinieerd als > 4 cm
• Bekende aandoening die gastro-intestinale absorptie beïnvloedt
• Proefpersonen met bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor niraparib of zijn hulpstoffen
• Proefpersonen die op het moment van screening toenemende doses prednison of steroïden nodig hebben om de ziekte onder controle te krijgen. Opmerking: als proefpersonen prednison of steroïden krijgen, moeten ze doorgaan met dezelfde dosis die ze kregen op het moment van screening terwijl ze tijdens het onderzoek werden behandeld

• HIV-positieve proefpersonen met 1 of meer van de volgende:

  • Geen zeer actieve antiretrovirale therapie krijgen
  • Een wijziging in de antiretrovirale therapie binnen 6 maanden na de start van de screening (behalve indien, na overleg met de opdrachtgever over uitsluitingscriterium 26c., een wijziging wordt aangebracht om een ​​mogelijke geneesmiddelinteractie met het onderzoeksgeneesmiddel te voorkomen)
  • antiretrovirale therapie krijgt die kan interfereren met het onderzoeksgeneesmiddel (raadpleeg de sponsor voor beoordeling van medicatie voorafgaand aan inschrijving)
  • CD4 cont <350 bij screening
  • Een verworven auto-immunodeficiëntiesyndroom-definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na de start van de screening