Fas IB-försök med Radium-223 och Niraparib hos patienter med kastratresistent prostatacancer (NiraRad)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk diagnos av adenocarcinom i prostata utan neuroendokrin differentiering eller småcelliga egenskaper
• Benmetastaser

• Dokumenterad progressiv metastaserande CRPC baserat på minst ett av följande kriterier:

  • PSA-progression definieras som ett minimum av 2 stigande PSA-nivåer med ett minimum av 1 veckas intervall och ett minimum av PSA på 2 ng/ml

    -1,0 ng/ml är det minimala start-PSA-värdet om bekräftad ökning är den enda indikationen på progression

  • Mjukdelsprogression definieras som en ökning >= 20 % av summan av den längsta diametern (LD) av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner eller uppkomsten av nya lesioner
  • Dokumenterad uppkomst av nya lesioner genom benskanning
• Gå med på att genomgå en tumör/benmärgsbiopsi eller lämna in arkivvävnad. Obs: Vävnadsprov som tagits från primärt eller metastaserande ställe är acceptabelt i studien. När varje stratum börjar registreras vid 300 mg-dosnivån kommer 5 försökspersoner från varje stratum att genomföra en benmärgsbiopsi. På grund av den dostilldelningsmetod som används i denna studie kommer de 10 försökspersonerna som kräver en benmärgsbiopsi vid studien att bestämmas från fall till fall efter samtycke
• Ålder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Måste ha fått minst en linje av AR-inriktad terapi eller androgenbiosynteshämmare (t.ex. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid) för prostatacancer
• Testosteron =< 50 ng/dL; försökspersoner måste fortsätta primär androgenbrist med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist) om de inte har genomgått orkiektomi
• Patienter på långvarig (>= 6 månader) första generationens anti-androgenterapi (t.ex. flutamid, bicalutamid, nilutamid) kommer att behöva avbryta antiandrogenbehandlingen i 4 veckor (uttvättningsperiod) och visa tecken på sjukdomsprogression från antiandrogenet; försökspersoner som har varit på en första generationens anti-androgen i 6 månader eller mindre kommer att behöva avbryta behandlingen före registrering (ingen uttvättningsperiod krävs)
• Patienter på andra generationens antiandrogenterapi (enzalutamid) eller androgenbiosynteshämmare (abirateronacetat) kommer att behöva avbryta behandlingen 2 veckor före registrering (uttvättningsperiod)
• Försökspersoner som behandlas med kemoterapi eller andra terapeutiska medel kommer att behöva avbryta behandlingen 4 veckor före registrering (uttvättningsperiod)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/uL
• Hemoglobin >= 10 g/dL
• Trombocytantal >= 150 000/uL
• Kreatinin =< 1,5 x det institutionella ULN
• Kalium > 3,5 mmol/L (inom institutionellt normalområde)
• Totalt bilirubin =< 1,5 ULN (såvida inte Gilberts sjukdom är dokumenterad)
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter sista radium 223-dosen
• Måste kunna ta oral medicin utan att krossa, lösa upp eller tugga kapslar
• Kan ha fått tidigare strålbehandling eller operation; dock måste minst 21 dagar ha förflutit sedan avslutad strålbehandling eller operation och patienten måste ha återhämtat sig från alla biverkningar vid tidpunkten för registreringen
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke som är godkänt av den lokala institutionella granskningsnämnden

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med andra terapeutiska medel
• Mer än en tidigare linje av kemoterapi
• Mer än en tidigare behandlingslinje med en andra generationens antiandrogen (enzalutamid, ARN-509, etc.) eller androgenbiosynteshämmare (abirateronacetat, TAK 700, etc.); patienten kan ha haft en andra generationens anti-androgen eller androgen biosynteshämmare men inte båda sekventiellt; försökspersoner som har fått kombinationsterapi med andra generationens anti-androgen plus en androgen biosynteshämmare skulle vara berättigade (t.ex. enzalutamid plus abirateronacetat som en behandlingslinje i en klinisk prövning). Observera att försökspersoner som har haft en behandlingslinje i en hormonkänslig miljö eller en behandlingslinje i en kastratresistent miljö är berättigade till studier.
• Tidigare isotopbehandling med strontium-89, samarium eller RAD223
• Patienter med kända symtomatiska hjärnmetastaser
• Alla växtbaserade, alternativa och kosttillskott (dvs. PC-Spes, sågpalmetto, johannesört etc.) måste avbrytas före registrering; Försökspersoner kan fortsätta på en daglig multivitamin, kalcium och D-vitamin
• Förplanerad samtidig cytotoxisk kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling under protokollbehandling; Strålbehandling är inte tillåten under studietiden
• Alla hormonellt verkande medel (inklusive dietylstilbestrol/DES, aldosteron och spironolakton) måste avbrytas före registrering; ingen tvättperiod kommer att krävas för något av dessa medel
• Initiering av bisfosfonat/denosumabbehandling under studien; försökspersoner på stabila doser av bisfosfonater eller tumörnekrosfaktorreceptor-superfamiljmedlem 11a, underfamilj L (RANK-L)-hämmare, denosumab, som har påbörjats minst 4 veckor före registrering, kan fortsätta med denna medicin
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III och IV hjärtsvikt), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller samtidiga mediciner som förändrar hjärtats överledning
• Försökspersoner med en "för närvarande aktiv" andra malignitet än icke-melanom hud eller ytlig uroteliala cancer är inte berättigade; Försökspersoner anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och anses nu utan tecken på sjukdom i 2 år
• Försökspersoner med någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML)
• Patienter med känd ihållande (> 4 veckor) >= grad 2 toxicitet från tidigare cancerbehandling
• Försökspersoner med känd hematologisk toxicitet grad 3 som varar i mer än 7 dagar med den senaste kemoterapiregimen
• Patienter med kroniska tillstånd associerade med icke-maligna onormal bentillväxt (t.ex. Pagets bensjukdom)
• Försökspersoner som har använt något av följande inom 4 veckor före registrering: blod- eller trombocyttransfusioner, erytropoietin och biologiska svarsmodifierare såsom granulocytmakrofagerkolonistimulerande faktor (GM-CSF) eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)
• Patienter med baseline QT-förlängning > 470 msek
• Försökspersoner som samtidigt får mediciner som förlänger korrigerat QT-intervall (QTc)
• Försökspersoner med skrymmande visceral sjukdom definierad som > 4 cm
• Känd störning som påverkar gastrointestinal absorption
• Patienter med känd allergi, överkänslighet eller intolerans mot niraparib eller dess hjälpämnen
• Försökspersoner som kräver eskalerande doser av prednison eller steroider för kontroll av sjukdomen vid tidpunkten för screening. Obs: Om försökspersoner får prednison eller steroider måste de fortsätta med samma dos som de fick vid tidpunkten för screening medan de behandlas i studien

• HIV-positiva försökspersoner med 1 eller flera av följande:

  • Får inte högaktiv antiretroviral behandling
  • En förändring av antiretroviral behandling inom 6 månader efter start av screening (utom om, efter samråd med sponsorn om uteslutningskriterium 26c. en förändring görs för att undvika en potentiell läkemedelsinteraktion med studieläkemedlet)
  • får antiretroviral behandling som kan interferera med studieläkemedlet (konsultera sponsorn för granskning av medicinering före inskrivning)
  • CD4 forts <350 vid visning
  • En förvärvad autoimmunbristsyndrom-definierande opportunistisk infektion inom 6 månader efter start av screening