Essai de phase IB du radium-223 et du niraparib chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (NiraRad)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome de la prostate sans différenciation neuroendocrinienne ou caractéristiques à petites cellules
• Métastases osseuses

• CPRC métastatique progressif documenté basé sur au moins un des critères suivants :

  • Progression du PSA définie comme un minimum de 2 niveaux de PSA croissants avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng/mL

    -1,0 ng/mL est la valeur initiale minimale du PSA si une augmentation confirmée est la seule indication de progression

  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation >= 20 % de la somme du diamètre le plus long (LD) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme de LD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ou l'apparition de nouvelles lésions
  • Apparition documentée de nouvelles lésions par scintigraphie osseuse
• Accepter de subir une biopsie de tumeur/moelle osseuse ou de soumettre des tissus d'archives. Remarque : L'échantillon de tissu prélevé sur le site primaire ou métastatique est acceptable pour l'étude. Une fois que chaque strate commence le recrutement au niveau de dose de 300 mg, 5 sujets de chaque strate effectueront une biopsie de la moelle osseuse. En raison de la méthode d'attribution des doses utilisée dans cette étude, les 10 sujets nécessitant une biopsie de la moelle osseuse dans le cadre de l'étude seront déterminés au cas par cas après consentement.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Doit avoir reçu au moins 1 ligne de thérapie ciblée AR ou inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (par exemple, acétate d'abiratérone, enzalutamide, apalutamide) pour le cancer de la prostate
• Testostérone =< 50 ng/dL ; les sujets doivent poursuivre la privation androgénique primaire avec un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie
• Sujets sous thérapie anti-androgène de première génération à long terme (>= 6 mois) (par ex. flutamide, bicalutamide, nilutamide) devront interrompre le traitement anti-androgène pendant 4 semaines (période de sevrage) et montrer des signes de progression de la maladie en dehors de l'anti-androgène ; les sujets qui ont pris un anti-androgène de première génération pendant 6 mois ou moins devront interrompre le traitement avant l'enregistrement (aucune période de sevrage requise)
• Les sujets sous traitement anti-androgène de deuxième génération (enzalutamide) ou inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (acétate d'abiratérone) devront interrompre le traitement 2 semaines avant l'enregistrement (période de sevrage)
• Les sujets sous traitement par chimiothérapie ou tout agent thérapeutique expérimental devront interrompre le traitement 4 semaines avant l'enregistrement (période de sevrage)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/uL
• Hémoglobine >= 10 g/dL
• Numération plaquettaire >= 150 000/uL
• Créatinine =< 1,5 x la LSN institutionnelle
• Potassium > 3,5 mmol/L (dans la plage normale de l'établissement)
• Bilirubine totale = < 1,5 LSN (sauf si maladie de Gilbert documentée)
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de radium 223
• Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale sans écraser, dissoudre ou mâcher des gélules
• Peut avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale antérieure ; cependant, au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la radiothérapie ou de la chirurgie et le patient doit avoir récupéré de tous les effets secondaires au moment de l'inscription
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel local

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec tout autre agent thérapeutique expérimental
• Plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie
• Plus d'une ligne de traitement antérieure avec un anti-androgène de deuxième génération (enzalutamide, ARN-509, etc.) ou un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (acétate d'abiratérone, TAK 700, etc.) ; le patient peut avoir eu un anti-androgène de deuxième génération ou un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes, mais pas les deux séquentiellement ; les sujets ayant reçu une thérapie combinée avec un anti-androgène de deuxième génération plus un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes seraient éligibles (par exemple, enzalutamide plus acétate d'abiratérone en une seule ligne de traitement dans un essai clinique). Notez que les sujets qui ont eu une ligne de traitement dans un environnement sensible aux hormones ou une ligne de traitement dans un environnement résistant à la castration sont éligibles pour l'étude.
• Traitement isotopique antérieur avec du strontium-89, du samarium ou du RAD223
• Sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues
• Tous les suppléments à base de plantes, alternatifs et alimentaires (c'est-à-dire PC-Spes, palmier nain, millepertuis, etc.) doivent être arrêtés avant l'enregistrement ; Les sujets peuvent continuer à prendre quotidiennement une multivitamine, du calcium et de la vitamine D
• Chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie cytotoxique simultanée pré-planifiée pendant le traitement du protocole ; la radiothérapie n'est pas autorisée pendant les études
• Tous les agents à action hormonale (y compris le diéthylstilbestrol/DES, l'aldostérone et la spironolactone) doivent être arrêtés avant l'enregistrement ; aucune période de sevrage ne sera requise pour aucun de ces agents
• Initiation du traitement par bisphosphonate/dénosumab pendant l'étude ; les sujets recevant des doses stables de bisphosphonates ou le membre de la superfamille 11a du récepteur du facteur de nécrose tumorale, inhibiteur de la sous-famille L (RANK-L), le dénosumab, qui ont été commencés au moins 4 semaines avant l'enregistrement, peuvent continuer à prendre ce médicament
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient l'observance exigences de l'étude ou médicaments concomitants qui altèrent la conduction cardiaque
• Les sujets atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active" autre que les cancers cutanés non mélanomes ou urothéliaux superficiels ne sont pas éligibles ; Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une malignité "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement et sont maintenant considérés comme sans signe de maladie pendant 2 ans
• Sujets ayant des antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• Sujets présentant une toxicité connue persistante (> 4 semaines)> = grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur
• - Sujets présentant une toxicité hématologique connue> = grade 3 d'une durée supérieure à 7 jours avec le dernier schéma de chimiothérapie
• Sujets atteints de maladies chroniques associées à une croissance osseuse anormale non maligne (par exemple, la maladie osseuse de Paget)
• Sujets qui ont utilisé l'un des éléments suivants dans les 4 semaines précédant l'inscription : transfusions sanguines ou plaquettaires, érythropoïétine et modificateurs de la réponse biologique tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
• Sujets avec un allongement initial de l'intervalle QT> 470 msec
• Sujets recevant des médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT corrigé (QTc)
• Sujets atteints d'une maladie viscérale volumineuse définie comme > 4 cm
• Trouble connu affectant l'absorption gastro-intestinale
• Sujets présentant des allergies connues, une hypersensibilité ou une intolérance au niraparib ou à ses excipients
• Sujets nécessitant des doses croissantes de prednisone ou de stéroïdes pour le contrôle de la maladie au moment du dépistage. Remarque : Si les sujets reçoivent de la prednisone ou des stéroïdes, ils doivent continuer à prendre la même dose qu'ils recevaient au moment du dépistage tout en étant traités dans le cadre de l'étude.

• Sujets séropositifs avec 1 ou plusieurs des éléments suivants :

  • Ne pas recevoir de traitement antirétroviral hautement actif
  • Un changement de traitement antirétroviral dans les 6 mois suivant le début du dépistage (sauf si, après consultation avec le promoteur sur le critère d'exclusion 26c. un changement est apporté pour éviter une éventuelle interaction médicamenteuse avec le médicament à l'étude)
  • recevoir un traitement antirétroviral qui peut interférer avec le médicament à l'étude (consulter le promoteur pour l'examen des médicaments avant l'inscription)
  • CD4 cont <350 au dépistage
  • Une infection opportuniste définissant le syndrome d'auto-immunodéficience acquise dans les 6 mois suivant le début du dépistage