Ensaio Fase IB de Rádio-223 e Niraparibe em Pacientes com Câncer de Próstata Resistente à Castração (NiraRad)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citológico de adenocarcinoma da próstata sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células
• Metástases ósseas

• CRPC metastático progressivo documentado com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Progressão do PSA definida como um mínimo de 2 aumentos nos níveis de PSA com um intervalo mínimo de 1 semana e um PSA mínimo de 2 ng/mL

    -1,0 ng/mL é o valor inicial mínimo de PSA se o aumento confirmado for a única indicação de progressão

  • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento >= 20% na soma do maior diâmetro (LD) de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões ou o aparecimento de novas lesões
  • Aparência documentada de novas lesões por cintilografia óssea
• Concordar em passar por uma biópsia de tumor/medula óssea ou enviar tecido de arquivo. Nota: A amostra de tecido coletada do local primário ou metastático é aceitável no estudo. Uma vez que cada estrato comece a inscrição no nível de dose de 300 mg, 5 indivíduos de cada estrato completarão uma biópsia de medula óssea. Devido ao método de atribuição de dose usado neste estudo, os 10 indivíduos que requerem uma biópsia de medula óssea no estudo serão determinados caso a caso após o consentimento
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Deve ter recebido pelo menos 1 linha de terapia direcionada a AR ou inibidor da biossíntese de andrógenos (por exemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida) para câncer de próstata
• Testosterona =< 50 ng/dL; os indivíduos devem continuar a privação androgênica primária com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (agonista ou antagonista) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia
• Indivíduos em terapia antiandrogênica de primeira geração a longo prazo (>= 6 meses) (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida) precisará descontinuar a terapia antiandrogênica por 4 semanas (período de eliminação) e mostrar evidência de progressão da doença devido ao antiandrogênico; os indivíduos que receberam um antiandrogênico de primeira geração por 6 meses ou menos precisarão descontinuar a terapia antes do registro (não é necessário período de wash out)
• Indivíduos em terapia antiandrogênica de segunda geração (enzalutamida) ou inibidor da biossíntese de andrógenos (acetato de abiraterona) precisarão descontinuar a terapia 2 semanas antes do registro (período de wash out)
• Indivíduos em tratamento com quimioterapia ou qualquer agente terapêutico em investigação precisarão interromper a terapia 4 semanas antes do registro (período de wash out)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Contagem de plaquetas >= 150.000/uL
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional
• Potássio > 3,5 mmol/L (dentro da faixa normal institucional)
• Bilirrubina total =< 1,5 LSN (a menos que haja doença de Gilbert documentada)
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de rádio 223
• Deve ser capaz de tomar medicação oral sem esmagar, dissolver ou mastigar as cápsulas
• Pode ter recebido radioterapia ou cirurgia anterior; no entanto, pelo menos 21 dias devem ter se passado desde a conclusão da radioterapia ou cirurgia e o paciente deve ter se recuperado de todos os efeitos colaterais no momento do registro
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional local

Critério de exclusão:

• Tratamento concomitante com quaisquer outros agentes terapêuticos em investigação
• Mais de uma linha anterior de quimioterapia
• Mais de uma linha anterior de terapia com um antiandrógeno de segunda geração (enzalutamida, ARN-509, etc.) ou inibidor da biossíntese de andrógenos (acetato de abiraterona, TAK 700, etc.); o paciente pode ter tido um antiandrogênico de segunda geração ou um inibidor da biossíntese de androgênio, mas não ambos sequencialmente; indivíduos que receberam terapia combinada com antiandrogênio de segunda geração mais um inibidor da biossíntese de androgênio seriam elegíveis (por exemplo, enzalutamida mais acetato de abiraterona como uma linha de terapia em um ensaio clínico). Observe que os indivíduos que tiveram uma linha de terapia em um ambiente sensível a hormônios ou uma linha de terapia em um ambiente resistente à castração são elegíveis para o estudo.
• Terapia isotópica prévia com estrôncio-89, samário ou RAD223
• Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas
• Todos os suplementos fitoterápicos, alternativos e alimentares (ou seja, PC-Spes, saw palmetto, erva de São João, etc.) devem ser descontinuados antes do registro; Os indivíduos podem continuar com um multivitamínico diário, cálcio e vitamina D
• Quimioterapia citotóxica concomitante pré-planejada, cirurgia ou radioterapia durante o tratamento do protocolo; radioterapia não é permitida durante o estudo
• Todos os agentes de ação hormonal (incluindo dietilestilbestrol/DES, aldosterona e espironolactona) devem ser descontinuados antes do registro; nenhum período de washout será necessário para qualquer um desses agentes
• Início da terapia com bisfosfonatos/denosumabe durante o estudo; indivíduos em doses estáveis ​​de bisfosfonatos ou o membro da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral 11a, inibidor da subfamília L (RANK-L), denosumabe, que foram iniciados pelo menos 4 semanas antes do registro, podem continuar com este medicamento
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association), angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com requisitos do estudo ou medicamentos concomitantes que alteram a condução cardíaca
• Indivíduos com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não seja pele não melanoma ou cânceres uroteliais superficiais não são elegíveis; Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e agora são considerados sem evidência de doença por 2 anos
• Indivíduos com qualquer história conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
• Indivíduos com toxicidade conhecida persistente (> 4 semanas) >= grau 2 de terapia de câncer anterior
• Indivíduos com toxicidade hematológica conhecida >= grau 3 com duração superior a 7 dias com o último regime de quimioterapia
• Indivíduos com condições crônicas associadas ao crescimento ósseo anormal não maligno (por exemplo, doença óssea de Paget)
• Indivíduos que usaram qualquer um dos seguintes dentro de 4 semanas antes do registro: transfusões de sangue ou plaquetas, eritropoetina e modificadores de resposta biológica, como fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) ou fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)
• Indivíduos com prolongamento do QT basal > 470 ms
• Indivíduos recebendo medicações concomitantes que prolongam o intervalo QT corrigido (QTc)
• Indivíduos com doença visceral volumosa definida como > 4 cm
• Distúrbio conhecido que afeta a absorção gastrointestinal
• Indivíduos com alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao niraparibe ou seus excipientes
• Indivíduos que requerem doses crescentes de prednisona ou esteróides para controle da doença no momento da triagem. Nota: Se os indivíduos estiverem recebendo prednisona ou esteróides, eles devem continuar com a mesma dose que recebiam no momento da triagem enquanto eram tratados no estudo

• Indivíduos HIV positivos com 1 ou mais dos seguintes:

  • Não receber terapia antirretroviral altamente ativa
  • Uma mudança na terapia antirretroviral dentro de 6 meses do início da triagem (exceto se, após consulta com o patrocinador sobre o critério de exclusão 26c. uma mudança for feita para evitar uma possível interação medicamentosa com o medicamento do estudo)
  • recebendo terapia antirretroviral que pode interferir com o medicamento do estudo (consulte o patrocinador para revisão da medicação antes da inscrição)
  • CD4 cont <350 na triagem
  • Uma infecção oportunista definidora de síndrome de autoimunodeficiência adquirida dentro de 6 meses do início da triagem