Fase IB-forsøg med Radium-223 og Niraparib hos patienter med kastratresistent prostatacancer (NiraRad)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk diagnose af adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin differentiering eller småcellede træk
• Knoglemetastaser

• Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • PSA-progression defineret som et minimum af 2 stigende PSA-niveauer med et minimum af 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng/ml

    -1,0 ng/mL er den minimale start-PSA-værdi, hvis bekræftet stigning er den eneste indikation på progression

  • Progression af blødt væv defineret som en stigning >= 20 % i summen af ​​den længste diameter (LD) af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner eller fremkomsten af ​​nye læsioner
  • Dokumenteret fremkomst af nye læsioner ved knoglescanning
• Accepter at gennemgå en tumor/knoglemarvsbiopsi eller indsende arkivvæv. Bemærk: Vævsprøve indsamlet fra primært eller metastatisk sted er acceptabelt ved undersøgelse. Når hvert stratum begynder at blive registreret ved 300 mg dosisniveauet, vil 5 forsøgspersoner fra hvert stratum gennemføre en knoglemarvsbiopsi. På grund af den dosistildelingsmetode, der er brugt i denne undersøgelse, vil de 10 forsøgspersoner, der kræver en knoglemarvsbiopsi ved undersøgelsen, blive bestemt fra sag til sag efter samtykke
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Skal have modtaget mindst 1 linje af AR-målrettet behandling eller androgen biosyntesehæmmer (f.eks. abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid) til prostatacancer
• Testosteron =< 50 ng/dL; forsøgspersoner skal fortsætte primært androgen-deprivation med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-analog (agonist eller antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi
• Personer i langvarig (>= 6 måneder) første generations anti-androgen terapi (f.eks. flutamid, bicalutamid, nilutamid) skal seponere antiandrogenbehandling i 4 uger (udvaskningsperiode) og vise tegn på sygdomsprogression fra antiandrogenet; forsøgspersoner, der har været på førstegenerations anti-androgen i 6 måneder eller mindre, skal afbryde behandlingen før registrering (ingen udvaskningsperiode påkrævet)
• Forsøgspersoner i anden generations anti-androgenbehandling (enzalutamid) eller androgen biosyntesehæmmer (abirateronacetat) skal afbryde behandlingen 2 uger før registrering (udvaskningsperiode)
• Forsøgspersoner i behandling med kemoterapi eller ethvert forsøgslægemiddel skal afbryde behandlingen 4 uger før registrering (udvaskningsperiode)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL
• Blodpladetal >= 150.000/uL
• Kreatinin =< 1,5 x den institutionelle ULN
• Kalium > 3,5 mmol/L (inden for institutionelt normalområde)
• Total bilirubin =< 1,5 ULN (medmindre det er dokumenteret Gilberts sygdom)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) alanin aminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Mænd skal acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 6 måneder efter sidste radium 223-dosis
• Skal kunne tage oral medicin uden at knuse, opløse eller tygge kapsler
• Kan have modtaget forudgående strålebehandling eller operation; dog skal der være gået mindst 21 dage siden afslutning af strålebehandling eller operation, og patienten skal være kommet sig over alle bivirkninger på registreringstidspunktet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, der er godkendt af det lokale institutionelle revisionsudvalg

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med andre terapeutiske lægemidler
• Mere end én tidligere linje af kemoterapi
• Mere end én tidligere behandlingslinje med en anden generation af anti-androgen (enzalutamid, ARN-509, etc.) eller androgen biosyntesehæmmer (abirateronacetat, TAK 700 osv.); patienten kan have haft en anden generation af anti-androgen eller androgen biosyntesehæmmer, men ikke begge sekventielt; forsøgspersoner, der har modtaget kombinationsbehandling med anden generation af anti-androgen plus en androgen biosyntesehæmmer, ville være kvalificerede (f.eks. enzalutamid plus abirateronacetat som én behandlingslinje i et klinisk forsøg). Bemærk, forsøgspersoner, der har haft én behandlingslinje i et hormonfølsomt miljø eller én behandlingslinje i kastratresistente omgivelser, er kvalificerede til undersøgelse.
• Forudgående isotopbehandling med strontium-89, samarium eller RAD223
• Personer med kendte symptomatiske hjernemetastaser
• Alle urte-, alternative og kosttilskud (dvs. PC-Spes, savpalme, perikon osv.) skal afbrydes inden registrering; Forsøgspersoner kan fortsætte med et dagligt multivitamin, calcium og D-vitamin
• Forud planlagt samtidig cytotoksisk kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling under protokolbehandling; Strålebehandling er ikke tilladt under studiet
• Alle hormonalvirkende midler (inklusive diethylstilbestrol/DES, aldosteron og spironolacton) skal seponeres før registrering; der kræves ingen udvaskningsperiode for nogen af ​​disse midler
• Påbegyndelse af bisphosphonat/denosumab-behandling under undersøgelsen; forsøgspersoner på stabile doser af bisfosfonater eller tumornekrosefaktorreceptor-superfamiliemedlem 11a, underfamilie L (RANK-L)-hæmmer, denosumab, som er startet mindst 4 uger før registrering, kan fortsætte med denne medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III og IV hjertesvigt), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller samtidig medicin, der ændrer hjerteledning
• Forsøgspersoner med en "aktuelt aktiv" anden malignitet end ikke-melanom hud eller overfladiske urothelial cancere er ikke kvalificerede; Forsøgspersoner anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og anses nu uden tegn på sygdom i 2 år
• Personer med nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
• Forsøgspersoner med kendt vedvarende (> 4 uger) >= grad 2 toksicitet fra tidligere cancerbehandling
• Forsøgspersoner med kendt >= grad 3 hæmatologisk toksicitet, der varer mere end 7 dage med det sidste kemoterapiregime
• Personer med kroniske tilstande forbundet med ikke-malign unormal knoglevækst (f.eks. Pagets knoglesygdom)
• Forsøgspersoner, der har brugt et af følgende inden for 4 uger før registrering: blod- eller blodpladetransfusioner, erythropoietin og biologiske responsmodifikatorer såsom granulocytmakrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) eller granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)
• Forsøgspersoner med baseline QT-forlængelse > 470 msek
• Forsøgspersoner, der samtidig får medicin, der forlænger korrigeret QT-interval (QTc)
• Personer med omfangsrig visceral sygdom defineret som > 4 cm
• Kendt lidelse, der påvirker gastrointestinal absorption
• Personer med kendt allergi, overfølsomhed eller intolerance over for niraparib eller dets hjælpestoffer
• Forsøgspersoner, der kræver eskalerende doser af prednison eller steroider til kontrol af sygdommen på screeningstidspunktet. Bemærk: Hvis forsøgspersoner får prednison eller steroider, skal de fortsætte med den samme dosis, som de fik på screeningstidspunktet, mens de behandles på undersøgelsen

• HIV-positive personer med 1 eller flere af følgende:

  • Modtager ikke højaktiv antiretroviral behandling
  • En ændring i antiretroviral behandling inden for 6 måneder efter starten af ​​screeningen (undtagen hvis der efter samråd med sponsoren om eksklusionskriterium 26c. foretages en ændring for at undgå en potentiel lægemiddelinteraktion med undersøgelseslægemidlet)
  • modtager antiretroviral behandling, der kan interferere med undersøgelseslægemidlet (konsulter sponsoren for gennemgang af medicin før tilmelding)
  • CD4 forts <350 ved fremvisning
  • En erhvervet autoimmundefekt syndrom-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter start af screening