Испытание фазы IB радия-223 и нирапариба у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы (NiraRad)

Критерии включения:

• Гистологический или цитологический диагноз аденокарциномы предстательной железы без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных признаков
• Костные метастазы

• Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  • Прогрессирование ПСА определяется как минимум 2 повышения уровня ПСА с минимальным интервалом в 1 неделю и минимальным ПСА 2 нг/мл.

    -1,0 нг/мл — минимальное начальное значение ПСА, если подтвержденный рост является единственным признаком прогрессирования

  • Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение >= 20% суммы наибольшего диаметра (LD) всех поражений-мишеней на основе наименьшей суммы LD с момента начала лечения или появление одного или нескольких новых поражений или появление новых поражений
  • Документально подтвержденное появление новых поражений при сканировании костей
• Согласитесь пройти биопсию опухоли/костного мозга или представить архивную ткань. Примечание. Образец ткани, взятый из первичного или метастатического очага, является приемлемым для исследования. После того, как каждая страта начнет набор на уровне дозы 300 мг, 5 субъектам из каждой страты сделают биопсию костного мозга. Из-за метода назначения дозы, используемого в этом исследовании, 10 субъектов, нуждающихся в биопсии костного мозга в исследовании, будут определяться в каждом конкретном случае после получения согласия.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Должен получить по крайней мере 1 линию антиретровирусной терапии или ингибитора биосинтеза андрогенов (например, абиратерона ацетат, энзалутамид, апалутамид) при раке предстательной железы.
• Тестостерон = < 50 нг/дл; субъекты должны продолжать первичную андрогенную депривацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH) (агонист или антагонист), если они не подверглись орхиэктомии.
• Субъекты, получающие длительную (>= 6 месяцев) антиандрогенную терапию первого поколения (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид) потребуется прекратить антиандрогенную терапию на 4 недели (период вымывания) и показать признаки прогрессирования заболевания при приеме антиандрогенов; субъекты, которые принимали антиандрогены первого поколения в течение 6 месяцев или меньше, должны будут прекратить терапию до регистрации (период вымывания не требуется)
• Субъектам, получающим антиандрогенную терапию второго поколения (энзалутамид) или ингибитор биосинтеза андрогенов (абиратерона ацетат), необходимо будет прекратить терапию за 2 недели до регистрации (период вымывания).
• Субъекты, получающие химиотерапию или любой исследуемый терапевтический агент, должны будут прекратить терапию за 4 недели до регистрации (период вымывания).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 150 000/мкл
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения
• Калий > 3,5 ммоль/л (в пределах установленной нормы)
• Общий билирубин = < 1,5 ВГН (если не подтверждена болезнь Жильбера)
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) аспартатаминотрансфераза (AST) = < 2,5 x ULN
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) аланинаминотрансфераза (ALT) = < 2,5 x ULN
• Мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и не менее 6 месяцев после последней дозы радия-223.
• Должен быть в состоянии принимать пероральные лекарства, не раздавливая, не растворяя и не разжевывая капсулы.
• Возможно, ранее проводилась лучевая терапия или хирургическое вмешательство; однако с момента завершения лучевой терапии или операции должен пройти не менее 21 дня, и пациент должен оправиться от всех побочных эффектов на момент регистрации.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, одобренный местным институциональным наблюдательным советом.

Критерий исключения:

• Одновременное лечение любыми другими исследуемыми терапевтическими агентами
• Более одной предшествующей линии химиотерапии
• Более одной предшествующей линии терапии антиандрогенами второго поколения (энзалутамид, ARN-509 и т. д.) или ингибиторами биосинтеза андрогенов (абиратерона ацетат, ТАК 700 и т. д.); пациент мог принимать один антиандроген второго поколения или ингибитор биосинтеза андрогенов, но не оба последовательно; субъекты, получавшие комбинированную терапию антиандрогенами второго поколения плюс ингибитор биосинтеза андрогенов, будут соответствовать критериям (например, энзалутамид плюс абиратерона ацетат в качестве одной линии терапии в клиническом исследовании). Обратите внимание, что субъекты, прошедшие одну линию терапии в гормоночувствительных условиях или одну линию терапии в условиях резистентности к кастрации, имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая изотопная терапия стронцием-89, самарием или RAD223
• Субъекты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг
• Все растительные, альтернативные и пищевые добавки (т. ПК-спес, пальметто, зверобой и др.) должны быть сняты с производства до регистрации; Субъекты могут продолжать ежедневно принимать поливитамины, кальций и витамин D.
• Предварительно запланированная одновременная цитотоксическая химиотерапия, хирургическое вмешательство или лучевая терапия во время лечения по протоколу; лучевая терапия не разрешена во время учебы
• Все препараты гормонального действия (включая диэтилстильбестрол/ДЭС, альдостерон и спиронолактон) должны быть прекращены до регистрации; для любого из этих агентов не требуется период вымывания
• Начало терапии бисфосфонатами/деносумабом во время исследования; субъекты, получающие стабильные дозы бисфосфонатов или члена суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 11a, ингибитора подсемейства L (RANK-L), деносумаб, которые были начаты не менее чем за 4 недели до регистрации, могут продолжать прием этого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (сердечная недостаточность класса III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение потребности в исследованиях или одновременные лекарства, которые изменяют сердечную проводимость
• Субъекты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи или поверхностного уротелиального рака, не имеют права; Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и в настоящее время считаются без признаков заболевания в течение 2 лет.
• Субъекты с любой известной историей миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
• Субъекты с известной стойкой (> 4 недель) токсичностью> = степени 2 от предшествующей противораковой терапии.
• Субъекты с известной гематологической токсичностью >= степени 3, продолжающейся более 7 дней с последним режимом химиотерапии.
• Субъекты с хроническими состояниями, связанными с незлокачественным аномальным ростом костей (например, костная болезнь Педжета)
• Субъекты, которые использовали любое из следующего в течение 4 недель до регистрации: переливание крови или тромбоцитов, эритропоэтин и модификаторы биологического ответа, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)
• Субъекты с исходным удлинением интервала QT> 470 мс
• Субъекты, получающие сопутствующие лекарства, которые удлиняют скорректированный интервал QT (QTc)
• Субъекты с объемным висцеральным заболеванием, определяемым как > 4 см
• Известное расстройство, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте
• Субъекты с известной аллергией, гиперчувствительностью или непереносимостью нирапариба или его вспомогательных веществ.
• Субъекты, нуждающиеся в возрастающих дозах преднизолона или стероидов для контроля заболевания во время скрининга. Примечание. Если субъекты получают преднизолон или стероиды, они должны продолжать принимать ту же дозу, которую они получали во время скрининга во время лечения в рамках исследования.

• ВИЧ-положительные субъекты с 1 или более из следующего:

  • Отсутствие высокоактивной антиретровирусной терапии
  • Изменение антиретровирусной терапии в течение 6 месяцев после начала скрининга (за исключением случаев, когда после консультации со спонсором по критерию исключения 26c изменение вносится во избежание потенциального лекарственного взаимодействия с исследуемым препаратом)
  • получающих антиретровирусную терапию, которая может повлиять на действие исследуемого препарата (проконсультируйтесь со спонсором для проверки лекарств перед включением в исследование)
  • CD4 cont <350 при скрининге
  • Приобретенный синдром аутоиммунного дефицита, определяющий оппортунистическую инфекцию в течение 6 месяцев после начала скрининга