Ensayo de fase IB de radio-223 y niraparib en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (NiraRad)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma de próstata sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas
• metástasis óseas

• CPRC metastásico progresivo documentado basado en al menos uno de los siguientes criterios:

  • Progresión de PSA definida como un mínimo de 2 niveles de PSA en aumento con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2 ng/mL

    -1,0 ng/mL es el valor inicial mínimo de PSA si el aumento confirmado es la única indicación de progresión

  • Progresión de los tejidos blandos definida como un aumento >= 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de todas las lesiones diana en función de la suma más pequeña de LD desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas o la aparición de nuevas lesiones
  • Aparición documentada de nuevas lesiones mediante gammagrafía ósea
• Aceptar someterse a una biopsia de tumor/médula ósea o enviar tejido de archivo. Nota: la muestra de tejido recolectada del sitio primario o metastásico es aceptable en el estudio. Una vez que cada estrato comience a inscribirse en el nivel de dosis de 300 mg, 5 sujetos de cada estrato completarán una biopsia de médula ósea. Debido al método de asignación de dosis utilizado en este estudio, los 10 sujetos que requieren una biopsia de médula ósea en el estudio se determinarán caso por caso después del consentimiento.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Debe haber recibido al menos 1 línea de terapia dirigida a AR o inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (por ejemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida) para el cáncer de próstata
• Testosterona =< 50 ng/dL; los sujetos deben continuar con la privación primaria de andrógenos con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (agonista o antagonista) si no se han sometido a una orquiectomía
• Sujetos en tratamiento antiandrógeno de primera generación a largo plazo (>= 6 meses) (p. flutamida, bicalutamida, nilutamida) deberá suspender la terapia antiandrógena durante 4 semanas (período de lavado) y mostrar evidencia de progresión de la enfermedad fuera del antiandrógeno; los sujetos que hayan recibido un antiandrógeno de primera generación durante 6 meses o menos deberán interrumpir el tratamiento antes del registro (no se requiere un período de lavado)
• Los sujetos que reciben terapia antiandrogénica de segunda generación (enzalutamida) o inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (acetato de abiraterona) deberán suspender la terapia 2 semanas antes del registro (período de lavado)
• Los sujetos en tratamiento con quimioterapia o cualquier agente terapéutico en investigación deberán suspender la terapia 4 semanas antes del registro (período de lavado)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 150.000/ul
• Creatinina =< 1.5 x LSN institucional
• Potasio > 3,5 mmol/L (dentro del rango normal institucional)
• Bilirrubina total =< 1,5 ULN (a menos que se documente la enfermedad de Gilbert)
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x LSN
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN
• Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de radio 223
• Debe poder tomar medicamentos orales sin triturar, disolver o masticar cápsulas.
• Puede haber recibido radioterapia o cirugía previa; sin embargo, deben haber transcurrido al menos 21 días desde la finalización de la radioterapia o la cirugía y el paciente debe haberse recuperado de todos los efectos secundarios en el momento del registro.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional local

Criterio de exclusión:

• Tratamiento concurrente con cualquier otro agente terapéutico en investigación
• Más de una línea previa de quimioterapia
• Más de una línea de terapia previa con un antiandrógeno de segunda generación (enzalutamida, ARN-509, etc.) o un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (acetato de abiraterona, TAK 700, etc.); el paciente puede haber tenido un antiandrógeno de segunda generación o un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, pero no ambos secuencialmente; los sujetos que hayan recibido una terapia combinada con antiandrógenos de segunda generación más un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos serían elegibles (p. ej., enzalutamida más acetato de abiraterona como una línea de terapia en un ensayo clínico). Tenga en cuenta que los sujetos que han tenido una línea de terapia en un entorno sensible a las hormonas o una línea de terapia en un entorno resistente a la castración son elegibles para el estudio.
• Terapia isotópica previa con estroncio-89, samario o RAD223
• Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas
• Todos los suplementos herbales, alternativos y alimenticios (es decir, PC-Spes, palma enana americana, hierba de San Juan, etc.) deben suspenderse antes del registro; Los sujetos pueden continuar con un multivitamínico diario, calcio y vitamina D
• Quimioterapia, cirugía o radioterapia citotóxica concurrentes planificadas previamente durante el tratamiento del protocolo; la radioterapia no está permitida durante el estudio
• Todos los agentes de acción hormonal (incluidos el dietilestilbestrol/DES, la aldosterona y la espironolactona) deben suspenderse antes del registro; no se requerirá un período de lavado para ninguno de estos agentes
• Inicio de la terapia con bisfosfonatos/denosumab durante el estudio; los sujetos que toman dosis estables de bisfosfonatos o el miembro 11a de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, inhibidor de la subfamilia L (RANK-L), denosumab, que se han iniciado no menos de 4 semanas antes del registro, pueden continuar con este medicamento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisitos de estudio o medicamentos concurrentes que alteran la conducción cardíaca
• Los sujetos con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel o uroteliales superficiales no melanoma no son elegibles; No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y ahora se considera que no tienen evidencia de enfermedad durante 2 años.
• Sujetos con antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
• Sujetos con toxicidad conocida persistente (> 4 semanas) >= grado 2 de terapia previa contra el cáncer
• Sujetos con toxicidad hematológica conocida >= grado 3 que dure más de 7 días con el último régimen de quimioterapia
• Sujetos con afecciones crónicas asociadas con crecimiento óseo anormal no maligno (p. ej., enfermedad ósea de Paget)
• Sujetos que han usado cualquiera de los siguientes dentro de las 4 semanas previas al registro: transfusiones de sangre o plaquetas, eritropoyetina y modificadores de la respuesta biológica como factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
• Sujetos con prolongación QT inicial > 470 ms
• Sujetos que reciben medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT corregido (QTc)
• Sujetos con enfermedad visceral voluminosa definida como > 4 cm
• Trastorno conocido que afecta la absorción gastrointestinal.
• Sujetos con alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia al niraparib o sus excipientes
• Sujetos que requieren dosis crecientes de prednisona o esteroides para el control de la enfermedad en el momento de la selección. Nota: si los sujetos reciben prednisona o esteroides, deben continuar con la misma dosis que estaban recibiendo en el momento de la selección mientras recibían tratamiento en el estudio.

• Sujetos VIH positivos con 1 o más de los siguientes:

  • No recibir tratamiento antirretroviral de gran actividad
  • Un cambio en la terapia antirretroviral dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la selección (excepto si, después de consultar con el patrocinador sobre el criterio de exclusión 26c., se realiza un cambio para evitar una posible interacción farmacológica con el fármaco del estudio)
  • recibir terapia antirretroviral que pueda interferir con el fármaco del estudio (consulte al patrocinador para la revisión del medicamento antes de la inscripción)
  • CD4 cont <350 en la selección
  • Una infección oportunista definitoria del síndrome de autoinmunodeficiencia adquirida dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la detección.