Studio di fase IB su radio-223 e niraparib in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (NiraRad)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma della prostata senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule
• Metastasi ossee

• CRPC metastatico progressivo documentato basato su almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione del PSA definita come un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng/mL

    -1,0 ng/mL è il valore PSA iniziale minimo se l'aumento confermato è l'unica indicazione di progressione

  • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento >= 20% della somma del diametro più lungo (LD) di tutte le lesioni bersaglio sulla base della somma più piccola di LD dall'inizio del trattamento o la comparsa di una o più nuove lesioni o la comparsa di nuove lesioni
  • Aspetto documentato di nuove lesioni mediante scintigrafia ossea
• Accettare di sottoporsi a una biopsia del tumore/midollo osseo o inviare tessuto d'archivio. Nota: il campione di tessuto prelevato dal sito primario o metastatico è accettabile per lo studio. Una volta che ogni strato inizia l'arruolamento al livello di dose di 300 mg, 5 soggetti di ogni strato completeranno una biopsia del midollo osseo. A causa del metodo di assegnazione della dose utilizzato in questo studio, i 10 soggetti che richiedono una biopsia del midollo osseo nello studio saranno determinati caso per caso dopo il consenso
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Deve aver ricevuto almeno 1 linea di terapia mirata all'AR o inibitore della biosintesi degli androgeni (ad esempio, abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide) per il cancro alla prostata
• Testosterone =< 50 ng/dL; i soggetti devono continuare la privazione primaria degli androgeni con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia
• Soggetti in terapia antiandrogena di prima generazione a lungo termine (>= 6 mesi) (ad es. flutamide, bicalutamide, nilutamide) dovranno interrompere la terapia antiandrogena per 4 settimane (periodo di wash out) e mostrare segni di progressione della malattia in assenza di antiandrogeni; i soggetti che hanno assunto un antiandrogeno di prima generazione per 6 mesi o meno dovranno interrompere la terapia prima della registrazione (non è richiesto alcun periodo di wash-out)
• I soggetti in terapia antiandrogena di seconda generazione (enzalutamide) o inibitore della biosintesi degli androgeni (abiraterone acetato) dovranno interrompere la terapia 2 settimane prima della registrazione (periodo di wash out)
• I soggetti in trattamento con chemioterapia o qualsiasi agente terapeutico sperimentale dovranno interrompere la terapia 4 settimane prima della registrazione (periodo di wash out)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Conta piastrinica >= 150.000/uL
• Creatinina =< 1,5 x l'ULN istituzionale
• Potassio > 3,5 mmol/L (entro il range normale istituzionale)
• Bilirubina totale = < 1,5 ULN (a meno che non sia documentata la malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) sierico glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT) =< 2,5 x ULN
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di radio 223
• Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale senza frantumare, sciogliere o masticare capsule
• Potrebbe aver ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico; tuttavia, devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal completamento della radioterapia o dell'intervento chirurgico e il paziente deve essersi ripreso da tutti gli effetti collaterali al momento della registrazione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale locale

Criteri di esclusione:

• Trattamento concomitante con altri agenti terapeutici sperimentali
• Più di una precedente linea di chemioterapia
• Più di una precedente linea di terapia con un antiandrogeno di seconda generazione (enzalutamide, ARN-509, ecc.) o un inibitore della biosintesi degli androgeni (abiraterone acetato, TAK 700, ecc.); il paziente può aver avuto un anti-androgeno di seconda generazione o un inibitore della biosintesi degli androgeni, ma non entrambi in sequenza; i soggetti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con anti-androgeno di seconda generazione più un inibitore della biosintesi degli androgeni sarebbero idonei (ad esempio, enzalutamide più abiraterone acetato come una linea di terapia in uno studio clinico). Si noti che i soggetti che hanno ricevuto una linea di terapia in un ambiente sensibile agli ormoni o una linea di terapia in un ambiente resistente alla castrazione sono idonei per lo studio.
• Precedente terapia isotopica con stronzio-89, samario o RAD223
• Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche note
• Tutti gli integratori erboristici, alternativi e alimentari (es. PC-Spes, saw palmetto, erba di San Giovanni, ecc.) devono essere sospesi prima della registrazione; I soggetti possono continuare con un multivitaminico quotidiano, calcio e vitamina D
• Chemioterapia, chirurgia o radioterapia citotossica concomitante pianificata durante il trattamento del protocollo; la radioterapia non è consentita durante lo studio
• Tutti gli agenti ad azione ormonale (inclusi dietilstilbestrolo/DES, aldosterone e spironolattone) devono essere interrotti prima della registrazione; non sarà richiesto alcun periodo di washout per nessuno di questi agenti
• Inizio della terapia con bifosfonati/denosumab durante lo studio; i soggetti che assumono dosi stabili di bifosfonati o del membro della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale 11a, inibitore della sottofamiglia L (RANK-L), denosumab, che sono stati avviati non meno di 4 settimane prima della registrazione, possono continuare con questo farmaco
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (insufficienza cardiaca di classe III e IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con requisiti di studio o farmaci concomitanti che alterano la conduzione cardiaca
• I soggetti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dalla pelle non melanoma o dai tumori uroteliali superficiali non sono ammissibili; I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono ora considerati senza evidenza di malattia da 2 anni
• Soggetti con anamnesi nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
• Soggetti con nota tossicità persistente (> 4 settimane) >= grado 2 da precedente terapia antitumorale
• Soggetti con tossicità ematologica nota >= grado 3 di durata superiore a 7 giorni con l'ultimo regime chemioterapico
• Soggetti con condizioni croniche associate a crescita ossea anormale non maligna (ad es. malattia ossea di Paget)
• Soggetti che hanno utilizzato uno qualsiasi dei seguenti nelle 4 settimane precedenti la registrazione: trasfusioni di sangue o piastrine, eritropoietina e modificatori della risposta biologica come il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)
• Soggetti con prolungamento dell'intervallo QT al basale > 470 msec
• Soggetti che ricevono farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT corretto (QTc)
• Soggetti con malattia viscerale voluminosa definita come > 4 cm
• Disturbo noto che influenza l'assorbimento gastrointestinale
• Soggetti con allergie note, ipersensibilità o intolleranza al niraparib o ai suoi eccipienti
• Soggetti che richiedono dosi crescenti di prednisone o steroidi per il controllo della malattia al momento dello screening. Nota: se i soggetti stanno ricevendo prednisone o steroidi, devono continuare con la stessa dose che stavano ricevendo al momento dello screening durante il trattamento nello studio

• Soggetti HIV positivi con 1 o più dei seguenti:

  • Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva
  • Una modifica della terapia antiretrovirale entro 6 mesi dall'inizio dello screening (tranne se, previa consultazione con lo sponsor sul criterio di esclusione 26c., viene apportata una modifica per evitare una potenziale interazione farmacologica con il farmaco in studio)
  • ricevere una terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il farmaco in studio (consultare lo sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento)
  • CD4 cont <350 allo screening
  • Un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da autoimmunodeficienza acquisita entro 6 mesi dall'inizio dello screening