Phase-IB-Studie mit Radium-223 und Niraparib bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (NiraRad)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale
• Knochenmetastasen

• Dokumentierter progressiver metastasierter CRPC basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • PSA-Progression ist definiert als ein Minimum von 2 steigenden PSA-Werten mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 ng/ml

    -1,0 ng/ml ist der minimale Start-PSA-Wert, wenn ein bestätigter Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist

  • Weichteilprogression definiert als eine Zunahme >= 20 % der Summe des längsten Durchmessers (LD) aller Zielläsionen basierend auf der kleinsten Summe LD seit Behandlungsbeginn oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen oder das Auftreten neuer Läsionen
  • Dokumentiertes Auftreten neuer Läsionen durch Knochenscan
• Stimmen Sie zu, sich einer Tumor-/Knochenmarkbiopsie zu unterziehen oder Archivgewebe einzureichen. Hinweis: Eine Gewebeprobe, die von der primären oder metastasierten Stelle entnommen wurde, ist für die Studie akzeptabel. Sobald jede Schicht mit der Registrierung bei der 300-mg-Dosis beginnt, werden 5 Probanden aus jeder Schicht eine Knochenmarkbiopsie durchführen. Aufgrund der in dieser Studie verwendeten Dosiszuweisungsmethode werden die 10 Probanden, die während der Studie eine Knochenmarkbiopsie benötigen, nach Zustimmung von Fall zu Fall bestimmt
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Muss mindestens 1 Linie einer AR-gerichteten Therapie oder eines Androgen-Biosynthese-Inhibitors (z. B. Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid) gegen Prostatakrebs erhalten haben
• Testosteron =< 50 ng/dl; Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben
• Patienten unter Langzeittherapie (>= 6 Monate) mit Antiandrogenen der ersten Generation (z. Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid) müssen die Anti-Androgen-Therapie für 4 Wochen (Auswaschphase) unterbrechen und Anzeichen für eine Krankheitsprogression ohne das Anti-Androgen zeigen; Patienten, die 6 Monate oder weniger ein Antiandrogen der ersten Generation erhalten haben, müssen die Therapie vor der Registrierung abbrechen (keine Auswaschphase erforderlich).
• Patienten, die eine Antiandrogentherapie der zweiten Generation (Enzalutamid) oder einen Androgenbiosynthesehemmer (Abirateronacetat) erhalten, müssen die Therapie 2 Wochen vor der Registrierung absetzen (Auswaschphase).
• Probanden, die mit einer Chemotherapie oder einem Prüftherapeutikum behandelt werden, müssen die Therapie 4 Wochen vor der Registrierung abbrechen (Auswaschphase).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/µL
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 150.000/uL
• Kreatinin = < 1,5 x die institutionelle ULN
• Kalium > 3,5 mmol/L (innerhalb des institutionellen Normalbereichs)
• Gesamt-Bilirubin = < 1,5 ULN (sofern kein dokumentierter Morbus Gilbert vorliegt)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Radium 223 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen, ohne die Kapseln zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen
• Kann eine vorherige Strahlentherapie oder Operation erhalten haben; jedoch müssen seit Abschluss der Strahlentherapie oder Operation mindestens 21 Tage vergangen sein und der Patient muss sich zum Zeitpunkt der Registrierung von allen Nebenwirkungen erholt haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen, das vom örtlichen institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt wird

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüftherapeutika
• Mehr als eine vorangegangene Chemotherapie
• Mehr als eine vorherige Therapielinie mit einem Antiandrogen der zweiten Generation (Enzalutamid, ARN-509 usw.) oder einem Inhibitor der Androgenbiosynthese (Abirateronacetat, TAK 700 usw.); der Patient hat möglicherweise ein Antiandrogen oder einen Androgenbiosynthesehemmer der zweiten Generation erhalten, aber nicht beide nacheinander; Patienten, die eine Kombinationstherapie mit einem Antiandrogen der zweiten Generation plus einem Androgen-Biosynthese-Hemmer erhalten haben, wären geeignet (z. B. Enzalutamid plus Abirateronacetat als eine Therapielinie in einer klinischen Studie). Beachten Sie, dass Patienten, die eine Therapielinie in einem hormonsensitiven Umfeld oder eine Therapielinie in einem kastrationsresistenten Umfeld erhalten haben, für die Studie geeignet sind.
• Vorherige Isotopentherapie mit Strontium-89, Samarium oder RAD223
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen
• Alle pflanzlichen, alternativen und Nahrungsergänzungsmittel (z. PC-Spes, Sägepalme, Johanniskraut etc.) müssen vor der Registrierung abgesetzt werden; Die Probanden können weiterhin täglich Multivitamin, Kalzium und Vitamin D einnehmen
• Vorgeplante gleichzeitige zytotoxische Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie während der Protokollbehandlung; Strahlentherapie ist während des Studiums nicht erlaubt
• Alle hormonell wirkenden Mittel (einschließlich Diethylstilbestrol/DES, Aldosteron und Spironolacton) müssen vor der Registrierung abgesetzt werden; Für keines dieser Mittel ist eine Auswaschphase erforderlich
• Beginn einer Bisphosphonat/Denosumab-Therapie während der Studie; Patienten, die stabile Dosen von Bisphosphonaten oder dem Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Superfamilie-Mitglied 11a, Unterfamilie L (RANK-L)-Inhibitor, Denosumab, mit denen nicht weniger als 4 Wochen vor der Registrierung begonnen wurde, können dieses Medikament weiterhin einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienanforderungen oder gleichzeitige Medikationen, die die Herzleitung verändern
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten Malignität außer Hautkrebs ohne Melanom oder oberflächlichem Urothelkrebs sind nicht teilnahmeberechtigt; Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und nun für 2 Jahre ohne Anzeichen einer Krankheit betrachtet werden
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)
• Probanden mit bekannter anhaltender (> 4 Wochen) Toxizität >= Grad 2 aus einer vorangegangenen Krebstherapie
• Probanden mit bekannter hämatologischer Toxizität >= Grad 3, die länger als 7 Tage mit dem letzten Chemotherapieschema andauern
• Patienten mit chronischen Erkrankungen im Zusammenhang mit nicht-bösartigem abnormalem Knochenwachstum (z. B. Paget-Knochenkrankheit)
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eines der folgenden Produkte verwendet haben: Blut- oder Thrombozytentransfusionen, Erythropoietin und biologische Reaktionsmodifikatoren wie Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)
• Patienten mit einer QT-Verlängerung zu Studienbeginn > 470 ms
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, die das korrigierte QT-Intervall (QTc) verlängern
• Patienten mit voluminöser viszeraler Erkrankung, definiert als > 4 cm
• Bekannte Störung, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt
• Personen mit bekannten Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Niraparib oder seinen Hilfsstoffen
• Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings eskalierende Dosen von Prednison oder Steroiden zur Kontrolle der Krankheit benötigen. Hinweis: Wenn die Probanden Prednison oder Steroide erhalten, müssen sie während der Behandlung in der Studie dieselbe Dosis einnehmen, die sie zum Zeitpunkt des Screenings erhalten haben

• HIV-positive Probanden mit einem oder mehreren der folgenden Punkte:

  • Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten
  • Eine Änderung der antiretroviralen Therapie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings (außer wenn nach Rücksprache mit dem Sponsor zu Ausschlusskriterium 26c. eine Änderung vorgenommen wird, um eine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung mit dem Studienmedikament zu vermeiden)
  • Erhalten einer antiretroviralen Therapie, die mit dem Studienmedikament interferieren kann (konsultieren Sie den Sponsor für eine Überprüfung der Medikation vor der Aufnahme)
  • CD4-Cont < 350 beim Screening
  • Eine erworbene Autoimmunschwäche-Syndrom-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings