Faza IB badania radu-223 i niraparybu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (NiraRad)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne gruczolakoraka gruczołu krokowego bez różnicowania neuroendokrynnego lub cech drobnokomórkowych
• Przerzuty do kości

• Udokumentowany postępujący CRPC z przerzutami na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Progresja PSA zdefiniowana jako co najmniej 2 rosnące poziomy PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia i co najmniej 2 ng/ml PSA

    -1,0 ng/ml to minimalna początkowa wartość PSA, jeśli potwierdzony wzrost jest jedyną oznaką progresji

  • Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie >= 20% sumy najdłuższej średnicy (LD) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszej sumy LD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian lub pojawienie się nowych zmian
  • Udokumentowane pojawienie się nowych zmian na podstawie scyntygrafii kości
• Zgoda na poddanie się biopsji guza/szpiku kostnego lub przesłanie archiwalnej tkanki. Uwaga: Próbka tkanki pobrana z miejsca pierwotnego lub przerzutowego jest dopuszczalna w badaniu. Gdy każda warstwa rozpocznie rekrutację na poziomie dawki 300 mg, 5 pacjentów z każdej warstwy ukończy biopsję szpiku kostnego. Ze względu na metodę przydziału dawek zastosowaną w tym badaniu, 10 pacjentów wymagających biopsji szpiku kostnego podczas badania zostanie określonych indywidualnie dla każdego przypadku po uzyskaniu zgody
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Musi otrzymać co najmniej 1 linię terapii ukierunkowanej na AR lub inhibitora biosyntezy androgenów (np. octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid) z powodu raka prostaty
• Testosteron =< 50 ng/dL; pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (agonista lub antagonista), jeśli nie przeszli orchiektomii
• Pacjenci poddawani długoterminowej (>= 6 miesięcy) terapii antyandrogenowej pierwszej generacji (np. flutamid, bikalutamid, nilutamid) będą musieli przerwać terapię antyandrogenową na 4 tygodnie (okres wypłukiwania) i wykazać postęp choroby po odstawieniu antyandrogenu; osoby, które stosowały antyandrogen pierwszej generacji przez 6 miesięcy lub krócej, będą musiały przerwać terapię przed rejestracją (okres wypłukiwania nie jest wymagany)
• Pacjenci stosujący terapię antyandrogenową drugiej generacji (enzalutamid) lub inhibitor biosyntezy androgenów (octan abirateronu) będą musieli przerwać terapię na 2 tygodnie przed rejestracją (okres wypłukiwania)
• Osoby leczone chemioterapią lub jakimkolwiek badanym środkiem terapeutycznym będą musiały przerwać terapię na 4 tygodnie przed rejestracją (okres wypłukiwania)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Liczba płytek krwi >= 150 000/ul
• Kreatynina =< 1,5 x ULN w placówce
• Potas > 3,5 mmol/l (w zakresie normy obowiązującej w placówce)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 GGN (chyba że udokumentowana choroba Gilberta)
• Stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy =< 2,5 x GGN
• Transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy =< 2,5 x GGN
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce radu 223
• Musi być w stanie przyjmować leki doustne bez kruszenia, rozpuszczania lub żucia kapsułek
• Mógł otrzymać wcześniejszą radioterapię lub operację; jednakże od zakończenia radioterapii lub zabiegu chirurgicznego musi upłynąć co najmniej 21 dni, a pacjent musi wyleczyć się ze wszystkich działań niepożądanych w momencie rejestracji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, który jest zatwierdzony przez lokalną instytucyjną komisję rewizyjną

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem terapeutycznym
• Więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii
• Więcej niż jedna wcześniejsza linia terapii antyandrogenem drugiej generacji (enzalutamid, ARN-509 itp.) lub inhibitorem biosyntezy androgenów (octan abirateronu, TAK 700 itp.); pacjent mógł przyjmować jeden antyandrogen drugiej generacji lub inhibitor biosyntezy androgenów, ale nie oba kolejno; pacjenci, którzy otrzymali terapię skojarzoną z antyandrogenem drugiej generacji i inhibitorem biosyntezy androgenów, kwalifikowaliby się (np. enzalutamid i octan abirateronu jako jedna linia terapii w badaniu klinicznym). Uwaga: pacjenci, którzy przeszli jedną linię terapii w warunkach wrażliwych na hormony lub jedną linię terapii w warunkach opornych na kastrację, kwalifikują się do badania.
• Wcześniejsza terapia izotopowa strontem-89, samarem lub RAD223
• Osoby ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu
• Wszystkie ziołowe, alternatywne i suplementy diety (tj. PC-Spes, palma sabałowa, ziele dziurawca itp.) należy odstawić przed rejestracją; Pacjenci mogą kontynuować codzienne przyjmowanie multiwitaminy, wapnia i witaminy D
• Zaplanowana wcześniej jednoczesna cytotoksyczna chemioterapia, operacja lub radioterapia podczas leczenia według protokołu; radioterapia nie jest dozwolona podczas studiów
• Przed rejestracją należy odstawić wszystkie środki hormonalne (w tym dietylostilbestrol/DES, aldosteron i spironolakton); żaden z tych środków nie będzie wymagał okresu wypłukiwania
• Rozpoczęcie terapii bisfosfonianami/denosumabem w trakcie badania; osoby przyjmujące stabilne dawki bisfosfonianów lub członka nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu 11a, inhibitora podrodziny L (RANK-L), denosumabu, które rozpoczęto nie mniej niż 4 tygodnie przed rejestracją, mogą kontynuować przyjmowanie tego leku
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (niewydolność serca klasy III i IV według New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagania dotyczące badania lub równoczesne przyjmowanie leków zmieniających przewodzenie serca
• Pacjenci z „aktualnie aktywnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry lub powierzchowny rak nabłonka dróg moczowych nie kwalifikują się; Nie uważa się, że pacjentów ma „aktualnie aktywny” nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię i są obecnie uważani za bez objawów choroby przez 2 lata
• Osoby z jakąkolwiek znaną historią zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
• Osoby ze znaną utrzymującą się (> 4 tygodnie) toksycznością >= stopnia 2 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjenci ze znaną toksycznością hematologiczną ≥ 3. stopnia trwającą dłużej niż 7 dni po ostatnim schemacie chemioterapii
• Osoby z przewlekłymi stanami związanymi z niezłośliwym nieprawidłowym wzrostem kości (np. choroba Pageta kości)
• Osoby, które w ciągu 4 tygodni przed rejestracją stosowały którekolwiek z poniższych: transfuzje krwi lub płytek krwi, erytropoetynę i modyfikatory odpowiedzi biologicznej, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)
• Osoby z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT > 470 ms
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki wydłużające skorygowany odstęp QT (QTc)
• Pacjenci z masywnymi chorobami trzewnymi zdefiniowanymi jako > 4 cm
• Znane zaburzenie wpływające na wchłanianie z przewodu pokarmowego
• Osoby ze stwierdzoną alergią, nadwrażliwością lub nietolerancją na niraparyb lub jego substancje pomocnicze
• Osoby wymagające wzrastających dawek prednizonu lub steroidów w celu kontroli choroby w czasie badania przesiewowego. Uwaga: jeśli uczestnicy otrzymują prednizon lub steroidy, muszą kontynuować leczenie w tej samej dawce, którą otrzymywali w czasie badania przesiewowego podczas leczenia w ramach badania

• Osoby zakażone wirusem HIV z 1 lub więcej z poniższych:

  • Brak wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej
  • Zmiana terapii antyretrowirusowej w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania przesiewowego (z wyjątkiem przypadku, gdy po konsultacji ze sponsorem w sprawie kryterium wykluczenia 26c. zmiana ma na celu uniknięcie potencjalnej interakcji lek-lek z badanym lekiem)
  • otrzymywanie terapii antyretrowirusowej, która może wpływać na działanie badanego leku (przed włączeniem skonsultuj się ze sponsorem w celu przeglądu leków)
  • CD4 cont <350 podczas badania przesiewowego
  • Zespół nabytego niedoboru autoimmunologicznego definiujący zakażenie oportunistyczne w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych