Talimogene Laherparepvec (T-VEC) 在胰腺癌中的研究

纳入标准：

1. 患者必须患有经病理证实的局部晚期或转移性胰腺癌，并被具有胰腺癌专业知识的外科医生认为无法通过手术切除
2. 疾病必须至少对含有 5-氟尿嘧啶或吉西他滨的一线化疗难以耐受或不耐受
3. 纽约长老会 - 哥伦比亚的胃肠病学家评估，原发灶必须易于进行内窥镜活检和注射。 此外，患者必须被认为能够耐受纽约长老会哥伦比亚大学的麻醉师和/或胃肠病学家的重复内窥镜检查程序
4. 年满 18 岁
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0、1 或 2
6. 根据 RECIST v1.1 的定义，胰腺或手术床中放射学可测量的可注射疾病从先前 ≥ 1cm 定义
7. 能够理解并愿意签署书面知情同意书

8. 有生育能力的女性（定义为性成熟女性，其 (1) 未接受子宫切除术 [手术切除子宫] 或双侧卵巢切除术 [手术切除双侧卵巢] 或 (2) 未自然绝经后至少连续 24 个月[即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经]）必须：

   我。要么承诺真正戒除异性接触（必须每月审查一次），要么同意使用并能够不间断地遵守有效避孕措施（每年失败率 </=1%），提前 28 天开始治疗（包括剂量中断），以及在研究药物治疗期间或治疗完成后 30 天内。 [定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法]。

   二.入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。即使受试者真正戒除异性接触，这也适用。

9. 男性受试者在参与研究期间与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时、剂量中断期间和治疗停止后 30 天内必须真正禁欲或同意使用安全套，即使他已成功进行输精管结扎术.

10. 如下定义的足够的器官和骨髓功能，不需要造血生长因子或输血支持：

    • 血红蛋白≥8.0g/dl
    • 血小板 ≥75,000/微升 (mcL)
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/mm3 (1.5x109/L)
    • 总胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或直接胆红素≤ ULN 且总胆红素 >1.5 x ULN
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤1.5 x ULN
    • INR 和 aPTT ≤ 1.5 x ULN 除非患者正在接受治疗性抗凝治疗，在这种情况下，国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须在抗凝剂预期使用的治疗范围内
    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或 24 小时肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 由 Cockcroft-Gault 设计的 m2
    • 脂肪酶≤3 x ULN

排除标准：

1. 囊性胰腺癌。 微囊性疾病可能符合条件

2. 患有胰腺转移的患者被认为可能会限制患者参与整个研究期间的能力（即 >3 个月），包括但不限于：

   A。存在中枢神经系统 (CNS) 转移，包括脑转移或由骨骼或硬脑膜中的外在疾病引起的损害 b. 存在超过 5 个肝转移灶或 1 个肝转移灶超过 3cm c. 由胸腔积液或其他恶性过程引起的需氧量 d． 有症状的腹水或超过微量腹水的影像学证据

3. 除以下情况外，过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史：

   1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，不存在已知的活动性疾病，并且在随机分组前未接受化疗 > 3 年，并且主治医师认为复发风险较低
   2. 随机分组时没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗 • 随机分组时没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗
   3. 经充分治疗的原位乳腺导管癌，随机分组时无疾病证据 • 前列腺上皮内瘤变，随机分组时无前列腺癌证据
   4. 在随机分组时没有疾病证据的膀胱浅表或原位癌得到充分治疗
4. 活动性胰腺炎或在过去 3 个月内，根据内镜医师的判断，肿瘤注射可能会引发严重的复发性胰腺炎。

5. 在第一次治疗前 14 天内接受过化疗或放疗，或者由于在入组前 28 天以上进行的癌症治疗，在入组时未从不良事件中恢复到 CTCAE 1 级或更好。 或在首次治疗前 28 天内进行过生物癌症治疗、靶向治疗或大手术，或在研究登记时未解决的 2 级或更高级别的先前治疗毒性，包括化学疗法、激素疗法或放射疗法。 允许进行以下持续治疗：

   1. 激素替代疗法或口服避孕药
   2. 用于乳腺癌一级预防的激素疗法

5. 患者在研究期间不得接受 Coumadin。 患者可能会接受低分子肝素或新型口服抗凝剂（例如 达比加群、阿哌沙班、利伐沙班），前提是剂量保持在注射前 1-2 天，并按照方案进行活检。 治疗内镜医师可酌情允许使用抗血小板药物和草药。

6. 在入组前 14 天内或未恢复到 CTCAE 1 级或更好的情况下，在首次剂量治疗或先前放疗后 28 天内对腹部区域进行放射治疗，其中射野不与注射部位重叠或非免疫抑制靶向治疗由于在入组前 14 天以上进行癌症治疗而导致的不良事件。 .

7.由于在入组前 28 天以上进行了癌症治疗，患者在入组时未从不良事件中恢复到 CTCAE 1 级或更好

8. 首次接受治疗前 28 天内进行过生物癌症治疗、靶向治疗或大手术，或在入组前 28 天内进行过大手术，或者由于接受更多的癌症治疗而未从不良事件中恢复到 CTCAE 1 级或更好入学前 28 天以上。 允许辅助激素治疗。

9. 在研究登记时，最近的治疗（包括化学疗法、激素疗法或放射疗法）未解决的 2 级或更高毒性。

10. 允许进行以下持续治疗：

1. 激素替代疗法或口服避孕药

2. 用于乳腺癌一级预防的激素疗法

   11. 患者在研究期间不得接受 Coumadin。 患者可能会接受低分子肝素或新型口服抗凝剂（例如 达比加群、阿哌西班、利伐沙班），前提是剂量在注射前 1-2 天保持不变，并按照方案进行活检。 治疗内镜医师可酌情允许使用抗血小板药物和草药。

   12.活动性疱疹性皮肤损伤或疱疹性感染的先前并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）或需要用抗疱疹药物（例如阿昔洛韦）进行间歇性或慢性全身（静脉内或口服）治疗，而不是间歇性局部使用。

   13.以前用talimogene laherparepvec或任何其他溶瘤病毒治疗

   14. 先前接受过肿瘤疫苗治疗

   15.肿瘤入组后28天内接种活疫苗

   16. 目前正在接受另一项研究性设备或药物研究的治疗，或自结束另一项研究性设备或药物研究治疗以来 < 28 天。 参与本研究的其他调查程序被排除在外

   17.已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染，或已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

   18. 受试者已知对 talimogene laherparepvec 或其在给药期间要施用的任何成分敏感。

   19. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染，包括结核病 (TB) 和艰难梭菌、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制研究依从性的精神疾病/社交情况要求。 这包括已知的有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病

   20. 第 1 周期第 1 天前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

   21. 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术或预计在研究过程中需要进行重大外科手术

   22. 有生育能力的女性受试者在研究治疗期间和最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 3 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法。 （注：无生育能力的女性定义为：任何绝经后 [年龄 > 55 岁且月经停止 12 个月或更长时间或少于 55 岁但至少 2 年或少于 2 年不自发月经的女性55 岁，过去 1 年内有自发月经，但目前闭经（例如，自发性或继发于子宫切除术），并且绝经后促性腺激素水平（黄体生成素和促卵泡激素水平 > 40 IU/L）或绝经后雌二醇水平（< 5 ng/dL) 或根据所涉及实验室的“绝经后范围”定义] 或进行过子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术的患者)。

   23. 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男用或女用乳胶避孕套，以避免在接受治疗期间和接受 talimogene laherparepvec 治疗后 30 天内的性接触期间潜在的病毒传播。

   24. 不允许护理患者参加研究，女性必须承诺在研究过程中不哺乳。

   25. 不愿将其血液或其他体液暴露于 HSV-1 诱发并发症风险较高的个体（例如免疫抑制个体、已知感染 HIV 的个体、孕妇或 3 岁以下儿童）的个体的受试者最小化1 岁，在 talimogene laherparepvec 治疗期间和最后一剂 talimogene laherparepvec 后 30 天。

   免疫治疗相关的排除标准：

   26.需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病的病史或证据。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为对既往接受过同种异体骨髓移植或既往实体器官移植的患者的全身治疗形式。

   • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入或口服皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）。

     27. 入组前 28 天内接种过活疫苗。

     28. 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

   • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
   • 艾滋病毒阳性
   • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 2 个月内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物
   • 并发机会性感染