Studie Talimogenu Laherparepvec (T-VEC) u rakoviny pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít patologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom slinivky břišní, který chirurg se zkušenostmi v oblasti rakoviny slinivky považuje za chirurgicky neresekovatelný
2. Onemocnění musí být refrakterní nebo netolerující alespoň chemoterapii první linie, která obsahuje 5-fluorouracil nebo gemcitabin
3. Primární léze musí být dostupná pro endoskopickou biopsii a injekci podle hodnocení gastroenterologa v NewYork Presbyterian-Columbia. Dále musí být pacient považován za schopného tolerovat opakované endoskopické procedury anesteziologem a/nebo gastroenterologem v NewYork Presbyterian-Columbia
4. Věk 18 let nebo starší
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
6. Radiologicky měřitelné injekční onemocnění pankreatu nebo chirurgického lůžka z předchozího ≥1 cm, jak je definováno v RECIST v1.1
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

8. Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která (1) neprodělala hysterektomii [chirurgické odstranění dělohy] nebo bilaterální ooforektomii [chirurgické odstranění obou vaječníků] nebo (2) nebyla přirozeně postmenopauzální pro alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců [tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců]) musí:

   i. Buď se zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat (</=1% míra selhání ročně) bez přerušení 28 dní před zahájení terapie (včetně přerušení dávkování) a při studijní medikaci nebo po dobu 30 dnů po ukončení léčby. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

   ii. Mějte negativní těhotenský test z moči nebo séra do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

9. Muži musí praktikovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 30 dnů po ukončení léčby, i když podstoupili úspěšnou vasektomii .

10. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory:

    • Hemoglobin ≥8,0 g/dl
    • Krevní destičky ≥75 000/mikrolitr (mcL)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/l)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ ULN s celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT)/alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN Pokud pacient není na terapeutické antikoagulaci, v takovém případě musí být mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 od Cockcroft-Gault
    • Lipáza ≤3 x ULN

Kritéria vyloučení:

1. Cystická rakovina slinivky. Mikrocystické onemocnění může být způsobilé

2. Pacienti s pankreatickými metastázami pravděpodobně omezí pacientovu schopnost účastnit se studie po celou dobu trvání (tj. > 3 měsíce), včetně, ale bez omezení na:

   A. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému (CNS) včetně mozkových metastáz nebo kompromitace vyplývající z vnějšího onemocnění kosti nebo tvrdé pleny b. Přítomnost více než 5 jaterních metastáz nebo jedna jaterní metastáza o velikosti větší než 3 cm c. d. Potřeba kyslíku způsobená pleurálním výpotkem nebo jiným maligním procesem. Symptomatický ascites nebo radiografický důkaz více než stopového ascitu

3. Anamnéza jiné malignity během posledních 3 let s následujícími výjimkami:

   1. zhoubný nádor léčený s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění a neužíval chemoterapii déle než 3 roky před randomizací a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
   2. adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže bez známek onemocnění v době randomizace • adekvátně léčený cervikální karcinom in situ bez známek onemocnění v době randomizace
   3. adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez průkazu onemocnění v době randomizace • intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu karcinomu prostaty v době randomizace
   4. adekvátně léčený povrchový nebo in situ karcinom močového měchýře bez známek onemocnění v době randomizace
4. Pankreatitida, která je aktivní nebo během předchozích 3 měsíců, což by podle úsudku endoskopisty způsobilo, že injekce nádoru pravděpodobně spustí závažnou recidivující pankreatitidu.

5. Předchozí chemoterapie nebo radioterapie během 14 dnů před první dávkou terapie nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody v době zařazení kvůli léčbě rakoviny podávané více než 28 dní před zařazením. nebo předchozí biologická léčba rakoviny, cílená terapie nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou terapie nebo nevyřešená toxicita stupně 2 nebo vyšší z předchozí léčby, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, v době zařazení do studie. Jsou povoleny následující průběžné léčby:

   1. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
   2. Hormonální terapie pro primární prevenci rakoviny prsu

5. Pacienti nesmí během studie dostávat Coumadin. Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin nebo nová perorální antikoagulancia (např. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) za předpokladu, že se dávka udrží 1-2 dny před podáním injekcí a provedou se biopsie podle protokolu. Antiagregační látky a rostlinné látky jsou povoleny podle uvážení ošetřujícího endoskopisty.

6. Ozáření břišní oblasti během 28 dnů po první dávce terapie nebo předchozí radioterapii, ve které pole nepřekrývá místa vpichu nebo neimunosupresivní cílená terapie během 14 dnů před zařazením do studie nebo se nezlepšila na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody v důsledku léčby rakoviny podávané více než 14 dní před zařazením. .

7. Pacient se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody v době zařazení kvůli léčbě rakoviny podávané více než 28 dní před zařazením.

8. Předchozí biologická léčba rakoviny, cílená terapie nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou terapie nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody kvůli léčbě rakoviny podávané více než 28 dní před zápisem. Adjuvantní hormonální terapie je povolena..

9. Nevyřešená toxicita stupně 2 nebo vyšší z poslední léčby, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, v době zařazení do studie.

10. Jsou povoleny následující průběžné léčby:

1. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce

2. Hormonální terapie pro primární prevenci rakoviny prsu

   11. Pacienti nesmí během studie dostávat Coumadin. Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin nebo nová perorální antikoagulancia (např. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) za předpokladu, že se dávka udrží 1-2 dny před podáním injekcí a provedou se biopsie podle protokolu. Antiagregační látky a rostlinné látky jsou povoleny podle uvážení ošetřujícího endoskopisty.

   12. Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida) nebo vyžadují intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo orální) léčbu antiherpetickým léčivem (např. acyklovir), jinou než intermitentní topické použití.

   13. Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem

   14. Předchozí léčba nádorovou vakcínou

   15. Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů od zařazení nádoru

   16. V současné době podstupujete léčbu jiným zkoumaným zařízením nebo lékovou studií nebo < 28 dní od ukončení léčby jiným zkoumaným zařízením nebo studií léku. Jiné vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny

   17. Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní infekci hepatitidy B, hepatitidy C nebo je známo, že má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).

   18. Subjekt má známou citlivost na talimogen laherparepvec nebo kteroukoli z jeho složek, které mají být podávány během dávkování.

   19. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce včetně tuberkulózy (TB) a C. difficile, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studie požadavky. To zahrnuje známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

   20. Těžké infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. dnem, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžkého zápalu plic

   21. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

   22. Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou(é) metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce talimogenu laherparepvec. (Poznámka: Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako: Jakákoli žena, která je po menopauze [věk > 55 let se zastavením menstruace na 12 nebo více měsíců nebo méně než 55 let, ale ne spontánní menstruaci po dobu alespoň 2 let nebo méně než 55 let a spontánní menstruace během posledního 1 roku, ale v současné době amenoreická (např. spontánní nebo sekundární po hysterektomii) as postmenopauzálními hladinami gonadotropinů (hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (< 5 ng/dl) nebo podle definice „postmenopauzálního rozsahu“ pro danou laboratoř] nebo kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii).

   23. Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři neochotní používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem.

   24. Kojícím pacientkám není povolen vstup do studie a ženy se musí zavázat, že v průběhu studie nebudou laktovat.

   25. Subjekt, který není ochoten minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělními tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo děti do věku 1 roku, během léčby talimogenem laherparepvem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepveku.

   Kritéria vyloučení související s imunoterapií:

   26. Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby u pacientů s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací solidních orgánů.

   • Použití inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.

     27. Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před registrací.

     28. Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

   • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
   • HIV pozitivní
   • Přijímání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 měsíců před zařazením
   • Souběžná oportunní infekce