Studio di Talimogene Laherparepvec (T-VEC) nel cancro del pancreas

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere un adenocarcinoma pancreatico patologicamente confermato, localmente avanzato o metastatico ritenuto non resecabile chirurgicamente da un chirurgo esperto nel cancro del pancreas
2. La malattia deve essere refrattaria o intollerante almeno alla chemioterapia di prima linea che contiene 5-fluorouracile o gemcitabina
3. La lesione primaria deve essere accessibile per la biopsia endoscopica e l'iniezione come valutato da un gastroenterologo presso il NewYork Presbyterian -Columbia. Inoltre, il paziente deve essere ritenuto in grado di tollerare ripetute procedure endoscopiche da parte di un anestesista e/o gastroenterologo presso il NewYork Presbyterian-Columbia
4. Età 18 anni o più
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
6. Malattia iniettabile radiologicamente misurabile nel pancreas o nel letto chirurgico da ≥1 cm precedente, come definito da RECIST v1.1
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

8. Donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che (1) non sono state sottoposte a isterectomia [la rimozione chirurgica dell'utero] o a ovariectomia bilaterale [la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie] o (2) non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi [ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi]) deve:

   io. Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace (</= 1% tasso di fallimento annuo) senza interruzione, 28 giorni prima iniziare la terapia (comprese le interruzioni della dose) e durante il trattamento con il farmaco in studio o per un periodo di 30 giorni dopo il completamento del trattamento. [L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

   ii. Avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.

9. I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento, anche se ha subito con successo una vasectomia .

10. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito senza necessità di fattore di crescita ematopoietico o supporto trasfusionale:

    • Emoglobina ≥8,0 g/dl
    • Piastrine ≥75.000/microlitro (mcL)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o Bilirubina diretta ≤ ULN con bilirubina totale >1,5 x ULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT)/alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN A meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante, nel qual caso il rapporto internazionale normalizzato (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥60 ml/min/1,73 m2 di Cockcroft-Gault
    • Lipasi ≤3 x ULN

Criteri di esclusione:

1. Cancro pancreatico cistico. La malattia microcistica può essere ammissibile

2. Pazienti con metastasi pancreatiche ritenute suscettibili di limitare la capacità del paziente di partecipare allo studio per l'intera durata (es. >3 mesi), incluso ma non limitato a:

   UN. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) incluse metastasi cerebrali o compromissione derivante da malattia estrinseca nell'osso o nella dura madre b. Presenza di più di 5 metastasi epatiche o una metastasi epatica di dimensioni superiori a 3 cm c. Richiesta di ossigeno attribuibile a versamento pleurico o altro processo maligno d. Ascite sintomatica o evidenza radiografica di più di una traccia di ascite

3. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni con le seguenti eccezioni:

   1. tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota presente e non ha ricevuto chemioterapia per> 3 anni prima della randomizzazione e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante
   2. carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento della randomizzazione • carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento della randomizzazione
   3. carcinoma duttale mammario in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento della randomizzazione • neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di carcinoma prostatico al momento della randomizzazione
   4. carcinoma della vescica superficiale o in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento della randomizzazione
4. Pancreatite attiva o nei 3 mesi precedenti che, a giudizio dell'endoscopista, renderebbe probabile che l'iniezione di tumore scateni una grave pancreatite ricorrente.

5. Precedente chemioterapia o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose di terapia o non si è ripreso al grado CTCAE 1 o superiore dall'evento avverso al momento dell'arruolamento a causa della terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'arruolamento. o precedente terapia antitumorale biologica, terapia mirata o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di terapia o tossicità irrisolta di grado 2 o superiore da trattamento precedente, inclusa chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia, al momento dell'arruolamento nello studio. Sono consentiti i seguenti trattamenti continuativi:

   1. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
   2. Terapia ormonale per la prevenzione primaria del cancro al seno

5. I pazienti potrebbero non ricevere Coumadin durante lo studio. I pazienti possono ricevere eparina a basso peso molecolare o nuovi anticoagulanti orali (ad es. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) a condizione che la dose venga mantenuta 1-2 giorni prima della somministrazione delle iniezioni e che vengano eseguite le biopsie secondo il protocollo. Gli antiaggreganti piastrinici e le sostanze vegetali sono consentiti a discrezione dell'endoscopista curante.

6. Radiazione nell'area addominale entro 28 giorni dalla prima dose di terapia o radioterapia precedente in cui il campo non si sovrappone ai siti di iniezione o terapia mirata non immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento o non è tornato al grado CTCAE 1 o migliore da eventi avversi dovuti a terapia antitumorale somministrata più di 14 giorni prima dell'arruolamento. .

7. Il paziente non si è ripreso al grado CTCAE 1 o superiore dall'evento avverso al momento dell'arruolamento a causa della terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'arruolamento

8. Precedente terapia antitumorale biologica, terapia mirata o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di terapia o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non si è ripreso al grado CTCAE 1 o superiore dall'evento avverso dovuto alla terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'iscrizione. È consentita la terapia ormonale adiuvante.

9. Tossicita' irrisolta di grado 2 o superiore dal trattamento piu' recente, inclusa chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia, al momento dell'arruolamento nello studio.

10. Sono consentiti i seguenti trattamenti continuativi:

1. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali

2. Terapia ormonale per la prevenzione primaria del cancro al seno

   11. I pazienti potrebbero non ricevere Coumadin durante lo studio. I pazienti possono ricevere eparina a basso peso molecolare o nuovi anticoagulanti orali (ad es. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) a condizione che la dose venga mantenuta 1-2 giorni prima della somministrazione delle iniezioni e che vengano eseguite le biopsie secondo il protocollo. Gli antiaggreganti piastrinici e le sostanze vegetali sono consentiti a discrezione dell'endoscopista curante.

   12. Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite) o che richiedono un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente.

   13. Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico

   14. Precedente terapia con vaccino antitumorale

   15. Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni dall'arruolamento del tumore

   16. Attualmente in trattamento con un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o < 28 giorni dalla fine del trattamento con un altro dispositivo sperimentale o studio/i farmacologico/i. Sono escluse altre procedure sperimentali durante la partecipazione a questo studio

   17. Noto per avere un'infezione acuta o cronica attiva da epatite B, infezione da epatite C o noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   18. Il soggetto ha sensibilità nota al talimogene laherparepvec oa uno qualsiasi dei suoi componenti da somministrare durante la somministrazione.

   19. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive tra cui tubercolosi (TB) e C. difficile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio requisiti. Ciò include una malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa l'epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

   20. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave

   21. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio

   22. Soggetto di sesso femminile in eta' fertile che non intende utilizzare metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec. (Nota: le donne non potenzialmente fertili sono definite come: qualsiasi donna in post-menopausa [età > 55 anni con cessazione delle mestruazioni da 12 o più mesi o meno di 55 anni ma senza mestruazioni spontanee da almeno 2 anni o meno di 55 anni e mestruazioni spontanee nell'ultimo anno, ma attualmente amenorroica (p. es., spontanea o secondaria a isterectomia) e con livelli di gonadotropine in postmenopausa (livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante > 40 UI/L) o livelli di estradiolo in postmenopausa (< 5 ng/dL) o secondo la definizione di "intervallo postmenopausale" per il laboratorio coinvolto] o che hanno subito un intervento di isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

   23. Soggetti sessualmente attivi e loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec.

   24. I pazienti che allattano non sono ammessi allo studio e le donne devono impegnarsi a non allattare durante il corso dello studio.

   25. Soggetto che non è disposto a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a individui che sono a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o bambini sotto il di età di 1 anno, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.

   Criteri di esclusione correlati all'immunoterapia:

   26. Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistemico (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico per i pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.

   • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria o orale (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.

     27. Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

     28. Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

   • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
   • HIV positivo
   • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento
   • Infezione opportunistica concomitante