Estudio de Talimogene Laherparepvec (T-VEC) en cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado patológicamente y considerado quirúrgicamente irresecable por un cirujano con experiencia en cáncer de páncreas.
2. La enfermedad debe ser refractaria o intolerante a, al menos, la quimioterapia de primera línea que contiene 5-fluorouracilo o gemcitabina.
3. La lesión primaria debe ser accesible para biopsia endoscópica e inyección según lo evaluado por un gastroenterólogo en NewYork Presbyterian -Columbia. Además, se debe considerar que el paciente puede tolerar procedimientos endoscópicos repetidos por un anestesiólogo y/o gastroenterólogo en NewYork Presbyterian-Columbia.
4. 18 años o más
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
6. Enfermedad inyectable medible radiológicamente en el páncreas o lecho quirúrgico de ≥1 cm previo, según lo definido por RECIST v1.1
7. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

8. Mujeres en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que (1) no se ha sometido a una histerectomía [la extirpación quirúrgica del útero] ni a una ovariectomía bilateral [la extirpación quirúrgica de ambos ovarios] o (2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores]) debe:

   i. Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz (tasa de falla anual del </=1 %) sin interrupción, 28 días antes de la al inicio de la terapia (incluidas las interrupciones de la dosis), y mientras toma la medicación del estudio o durante un período de 30 días después de la finalización del tratamiento. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

   ii. Tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.

9. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. .

10. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético o soporte de transfusión:

    • Hemoglobina ≥8,0g/dl
    • Plaquetas ≥75 000/microlitro (mcL)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad (ULN) o bilirrubina directa ≤ ULN con bilirrubina total >1,5 x ULN
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT)/alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x LSN
    • INR y aPTT ≤ 1,5 x LSN A menos que el paciente esté en anticoagulación terapéutica, en cuyo caso el índice internacional normalizado (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥60 ml/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
    • Lipasa ≤3 x LSN

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de páncreas quístico. La enfermedad microquística puede ser elegible

2. Pacientes con metástasis pancreáticas que probablemente limiten la capacidad del paciente para participar en el estudio durante toda la duración (es decir, >3 meses), incluyendo pero no limitado a:

   a. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales o compromiso resultante de una enfermedad extrínseca en el hueso o la duramadre b. Presencia de más de 5 metástasis hepáticas o una metástasis hepática de más de 3 cm c. Necesidad de oxígeno atribuible a derrame pleural u otro proceso maligno d. Ascitis sintomática o evidencia radiográfica de más de trazas de ascitis

3. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años con las siguientes excepciones:

   1. neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y que no haya recibido quimioterapia durante > 3 años antes de la aleatorización y que el médico tratante considere que tiene bajo riesgo de recurrencia
   2. cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la aleatorización • carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la aleatorización
   3. carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la aleatorización • neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata en el momento de la aleatorización
   4. Carcinoma de vejiga superficial o in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la aleatorización.
4. Pancreatitis activa o dentro de los 3 meses anteriores que, a juicio del endoscopista, haría probable que la inyección del tumor desencadenara una pancreatitis recurrente grave.

5. Quimioterapia o radioterapia previa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de terapia o no se ha recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor del evento adverso en el momento de la inscripción debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción. o terapia biológica previa contra el cáncer, terapia dirigida o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia o toxicidad de grado 2 o mayor no resuelta del tratamiento anterior, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, en el momento de la inscripción en el estudio. Se permiten los siguientes tratamientos continuos:

   1. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
   2. Terapia hormonal para la prevención primaria del cáncer de mama

5. Los pacientes no pueden recibir Coumadin durante el estudio. Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular o nuevos anticoagulantes orales (p. dabigatrán, apixabán, rivaroxabán) siempre que la dosis se mantenga 1 o 2 días antes de administrar las inyecciones y se realicen biopsias según el protocolo. Los agentes antiplaquetarios y las sustancias a base de hierbas están permitidos a discreción del endoscopista tratante.

6. Radiación en el área abdominal dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de terapia o radioterapia previa en la que el campo no se superpone a los sitios de inyección o terapia dirigida no inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 14 días antes de la inscripción. .

7. El paciente no se ha recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor del evento adverso en el momento de la inscripción debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción.

8. Terapia biológica anterior contra el cáncer, terapia dirigida o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de terapia o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción. Se permite la terapia hormonal adyuvante.

9. Toxicidad de grado 2 o superior no resuelta del tratamiento más reciente, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, en el momento de la inscripción en el estudio.

10 Se permiten los siguientes tratamientos continuos:

1. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales

2. Terapia hormonal para la prevención primaria del cáncer de mama

   11. Los pacientes no pueden recibir Coumadin durante el estudio. Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular o nuevos anticoagulantes orales (p. dabigatrán, apixibán, rivaroxabán) siempre que la dosis se mantenga 1 o 2 días antes de administrar las inyecciones y se realicen biopsias según el protocolo. Los agentes antiplaquetarios y las sustancias a base de hierbas están permitidos a discreción del endoscopista tratante.

   12. Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis herpética o encefalitis) o requiere tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente.

   13. Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico

   14. Terapia previa con vacuna antitumoral

   15. Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días posteriores a la inscripción del tumor

   16. Actualmente recibe tratamiento con otro dispositivo de investigación o estudio de drogas, o < 28 días desde que finalizó el tratamiento con otro dispositivo de investigación o estudio de drogas. Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.

   17. Se sabe que tiene una infección por hepatitis B aguda o crónica activa, una infección por hepatitis C o se sabe que tiene una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

   18. El sujeto tiene sensibilidad conocida al talimogén laherparepvec o cualquiera de sus componentes para ser administrado durante la dosificación.

   19. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, incluida tuberculosis (TB) y C. difficile, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos Esto incluye enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis viral activa, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

   20. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

   21. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio

   22. Sujeto femenino en edad fértil que no está dispuesto a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogén laherparepvec. (Nota: Las mujeres que no están en edad fértil se definen como: Cualquier mujer posmenopáusica [edad > 55 años con cese de la menstruación durante 12 meses o más o menos de 55 años, pero sin menstruación espontánea durante al menos 2 años o menos de 55 años y menstruación espontánea en el último año, pero actualmente amenorreica (p. ej., espontánea o secundaria a histerectomía), y con niveles de gonadotropina posmenopáusica (niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo > 40 UI/L) o niveles de estradiol posmenopáusica (< 5 ng/dL) o de acuerdo con la definición de "rango posmenopáusico" para el laboratorio involucrado] o que se hayan sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).

   23. Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.

   24. No se permiten pacientes lactantes en el estudio y las mujeres deben comprometerse a no amamantar durante el transcurso del estudio.

   25. Sujeto que no está dispuesto a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que corren un mayor riesgo de sufrir complicaciones inducidas por el VHS-1, como personas inmunodeprimidas, personas con infección por el VIH, mujeres embarazadas o niños menores de 12 años. edad de 1 año, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec.

   Criterios de exclusión relacionados con la inmunoterapia:

   26. Historia o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico para pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órganos sólidos.

   • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados u orales (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

     27. Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

     28 Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

   • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
   • VIH positivo
   • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
   • Infección oportunista concurrente