Badanie Talimogene Laherparepvec (T-VEC) w raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć potwierdzonego patologicznie, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka trzustki, uznanego za nieoperacyjnego przez chirurga z doświadczeniem w leczeniu raka trzustki
2. Choroba musi być oporna lub nietolerancyjna przynajmniej na chemioterapię pierwszego rzutu, która zawiera 5-fluorouracyl lub gemcytabinę
3. Pierwotna zmiana musi być dostępna do biopsji endoskopowej i wstrzyknięcia, zgodnie z oceną gastroenterologa z New York Presbyterian -Columbia. Ponadto należy uznać, że pacjent może tolerować powtarzane procedury endoskopowe przez anestezjologa i/lub gastroenterologa z New York Presbyterian-Columbia
4. Wiek 18 lat lub więcej
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
6. Radiologicznie mierzalna choroba, którą można wstrzyknąć w trzustce lub łożysku operacyjnym od ≥1 cm wcześniej, zgodnie z definicją RECIST v1.1
7. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

8. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która (1) nie została poddana histerektomii [chirurgicznemu usunięciu macicy] lub obustronnemu wycięciu jajników [chirurgicznemu usunięciu obu jajników] lub (2) nie była naturalnie po menopauzie od przez co najmniej 24 kolejne miesiące [tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy]) musi:

   I. Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc), albo zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji i być w stanie jej przestrzegać (wskaźnik niepowodzeń </=1% rocznie) bez przerwy, 28 dni przed rozpoczęcie terapii (w tym przerwy w dawkowaniu) oraz podczas przyjmowania badanego leku lub przez okres 30 dni po zakończeniu leczenia. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

   II. Uzyskaj ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli test moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot faktycznie przestrzega abstynencji od kontaktów heteroseksualnych.

9. Mężczyźni muszą praktykować prawdziwą abstynencję lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez 30 dni po odstawieniu leczenia, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię .

10. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, bez konieczności stosowania hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji:

    • Hemoglobina ≥8,0 g/dl
    • Płytki krwi ≥75 000/mikrolitr (ml)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/l)
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN przy bilirubinie całkowitej >1,5 x GGN
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (SGOT)/transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x GGN
    • INR i aPTT ≤ 1,5 x ULN O ile pacjent nie stosuje terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych, w którym to przypadku międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) muszą mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 firmy Cockcroft-Gault
    • Lipaza ≤3 x GGN

Kryteria wyłączenia:

1. Torbielowaty rak trzustki. Może kwalifikować się choroba mikrocystyczna

2. Pacjenci z przerzutami do trzustki uznawani za mogących ograniczyć możliwość udziału pacjenta w badaniu przez cały czas trwania (tj. > 3 miesięcy), w tym między innymi:

   A. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzutów do mózgu lub upośledzenia wynikającego z choroby zewnętrznej w kości lub oponie twardej b. Obecność więcej niż 5 przerzutów do wątroby lub jednego przerzutu do wątroby o średnicy większej niż 3 cm c. Zapotrzebowanie na tlen związane z wysiękiem opłucnowym lub innym procesem złośliwym d. Objawowe wodobrzusze lub radiograficzne dowody na więcej niż śladowe wodobrzusze

3. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat z następującymi wyjątkami:

   1. nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby oraz nieotrzymujący chemioterapii przez ponad 3 lata przed randomizacją i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczonego niskim ryzykiem nawrotu
   2. odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby w momencie randomizacji • odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby w czasie randomizacji
   3. odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez cech choroby w momencie randomizacji • śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego w czasie randomizacji
   4. odpowiednio leczony powierzchowny lub in situ rak pęcherza moczowego bez objawów choroby w momencie randomizacji
4. Zapalenie trzustki, które jest czynne lub występowało w ciągu ostatnich 3 miesięcy, co w ocenie endoskopisty spowodowałoby, że wstrzyknięcie guza mogłoby wywołać ciężkie nawracające zapalenie trzustki.

5. Wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką terapii lub brak powrotu do stopnia 1. lub wyższego wg CTCAE po zdarzeniu niepożądanym w momencie włączenia do badania z powodu terapii przeciwnowotworowej zastosowanej wcześniej niż 28 dni przed włączeniem. lub wcześniejsza biologiczna terapia przeciwnowotworowa, terapia celowana lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii lub nierozwiązana toksyczność stopnia 2 lub wyższego z wcześniejszego leczenia, w tym chemioterapii, terapii hormonalnej lub radioterapii, w momencie włączenia do badania. Dozwolone są następujące zabiegi ciągłe:

   1. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
   2. Terapia hormonalna w prewencji pierwotnej raka piersi

5. Pacjenci nie mogą otrzymywać leku Coumadin podczas badania. Pacjenci mogą otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub nowe doustne leki przeciwzakrzepowe (np. dabigatran, apiksaban, rywaroksaban) pod warunkiem utrzymania dawki 1-2 dni przed podaniem iniekcji i wykonania biopsji zgodnie z protokołem. Leki przeciwpłytkowe i substancje ziołowe są dozwolone według uznania prowadzącego endoskopistę.

6. Napromienianie okolicy brzucha w ciągu 28 dni od pierwszej dawki terapii lub wcześniejsza radioterapia, w której pole nie pokrywa się z miejscami wstrzyknięć lub celowana terapia nieimmunosupresyjna w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub brak powrotu do stopnia 1. lub wyższego wg CTCAE od zdarzenia niepożądanego spowodowanego terapią przeciwnowotworową podawaną wcześniej niż 14 dni przed włączeniem. .

7. Pacjent nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego wg CTCAE po zdarzeniu niepożądanym w momencie włączenia do badania z powodu terapii przeciwnowotworowej zastosowanej ponad 28 dni przed włączeniem

8. Wcześniejsza biologiczna terapia przeciwnowotworowa, terapia celowana lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem lub brak powrotu do stopnia 1. lub wyższego według CTCAE po zdarzeniu niepożądanym spowodowanym zastosowaną terapią przeciwnowotworową niż 28 dni przed zapisem. Dozwolona jest uzupełniająca terapia hormonalna..

9. Nierozwiązana toksyczność stopnia 2 lub wyższego po ostatnim leczeniu, w tym chemioterapii, terapii hormonalnej lub radioterapii, w momencie włączenia do badania.

10. Dozwolone są następujące zabiegi ciągłe:

1. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne

2. Terapia hormonalna w prewencji pierwotnej raka piersi

   11. Pacjenci nie mogą otrzymywać leku Coumadin podczas badania. Pacjenci mogą otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub nowe doustne leki przeciwzakrzepowe (np. dabigatran, apiksyban, rywaroksaban) pod warunkiem utrzymania dawki 1-2 dni przed podaniem iniekcji i wykonania biopsji zgodnie z protokołem. Leki przeciwpłytkowe i substancje ziołowe są dozwolone według uznania prowadzącego endoskopistę.

   12. Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia opryszczkowego (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu) lub wymagają przerywanego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innym niż okresowe stosowanie miejscowe.

   13. Wcześniejsze leczenie talimogenem laherparepwek lub jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym

   14. Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową

   15. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od włączenia nowotworu

   16. Obecnie leczony innym badanym urządzeniem lub badaniem leku lub < 28 dni od zakończenia leczenia innym eksperymentalnym urządzeniem lub badaniem leku. Inne procedury badawcze podczas udziału w tym badaniu są wykluczone

   17. Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub wiadomo, że ma zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

   18. Pacjent ma znaną wrażliwość na talimogen laherparepwek lub którykolwiek z jego składników, który ma być podawany podczas dawkowania.

   19. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, w tym gruźlica (TB) i C. difficile, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania. Obejmuje to znaną klinicznie istotną chorobę wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

   20. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

   21. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

   22. Kobieta w wieku rozrodczym, która nie chce stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek. (Uwaga: Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako: Każda kobieta po menopauzie [wiek > 55 lat z ustaniem miesiączkowania na 12 lub więcej miesięcy lub mniej niż 55 lat, ale nie miesiączkująca spontanicznie przez co najmniej 2 lata lub krócej niż 55 lat i spontaniczne miesiączki w ciągu ostatniego 1 roku, ale obecnie brak miesiączki (np. samoistnie lub wtórnie do histerektomii) oraz z pomenopauzalnym stężeniem gonadotropin (stężenia hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego > 40 IU/l) lub stężenia estradiolu po menopauzie (< 5 ng/dl) lub zgodnie z definicją „zakresu pomenopauzalnego” dla danego laboratorium] lub które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajników).

   23. Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać męskich lub żeńskich prezerwatyw lateksowych w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia iw ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepwek.

   24. Pacjenci karmiący piersią nie mogą brać udziału w badaniu, a kobiety nie mogą zobowiązać się do zaprzestania laktacji podczas trwania badania.

   25. Pacjent, który nie chce zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane przez HSV-1, takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby, o których wiadomo, że są zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci poniżej wieku 1 roku, podczas leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po ostatniej dawce talimogenu laherparepwek.

   Kryteria wykluczenia związane z immunoterapią:

   26. Historia lub dowody na aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego u pacjentów po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub wcześniejszym przeszczepie narządu miąższowego.

   • Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub doustnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.

     27. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją.

     28. Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

   • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
   • HIV pozytywny
   • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem
   • Jednoczesna infekcja oportunistyczna