Studie av Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha patologisk bekreftet, lokalt avansert eller metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen som anses kirurgisk uopererbart av en kirurg med ekspertise på kreft i bukspyttkjertelen
2. Sykdommen må være refraktær eller intolerant for minst førstelinjekjemoterapi som inneholder 5-fluorouracil eller gemcitabin
3. Den primære lesjonen må være tilgjengelig for endoskopisk biopsi og injeksjon som evaluert av en gastroenterolog ved NewYork Presbyterian -Columbia. Videre må pasienten anses i stand til å tolerere gjentatte endoskopi-prosedyrer av en anestesilege og/eller gastroenterolog ved NewYork Presbyterian-Columbia
4. Alder 18 år eller eldre
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
6. Radiologisk målbar injiserbar sykdom i bukspyttkjertelen eller kirurgisk seng fra tidligere ≥1 cm, som definert av RECIST v1.1
7. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

8. Kvinner i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som (1) ikke har gjennomgått hysterektomi [kirurgisk fjerning av livmoren] eller bilateral ooforektomi [kirurgisk fjerning av begge eggstokkene] eller (2) ikke har vært naturlig postmenopausal for minst 24 påfølgende måneder [dvs. har hatt mens når som helst i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene]) må:

   Jeg. Enten forplikte deg til ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt (som må vurderes på månedlig basis), eller godta å bruke, og være i stand til å overholde, effektiv prevensjon (</=1 % feilrate årlig) uten avbrudd, 28 dager før starte behandlingen (inkludert doseavbrudd), og mens du er på studiemedisin eller i en periode på 30 dager etter avsluttet behandling. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

   ii. Ta en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis urinprøven er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil det kreves en serumgraviditetstest. Dette gjelder selv om forsøkspersonen praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt.

9. Mannlige forsøkspersoner må praktisere ekte avholdenhet eller samtykke i å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien, under doseavbrudd og i 30 dager etter avsluttet behandling, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi .

10. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor uten behov for hematopoetisk vekstfaktor eller transfusjonsstøtte:

    • Hemoglobin ≥8,0 g/dl
    • Blodplater ≥75 000/mikroliter (mcL)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN med total bilirubin >1,5 x ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN Med mindre pasienten er på terapeutisk antikoagulasjon, i så fall må det internasjonale normaliserte forholdet (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulanter
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller 24 timers kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Cystisk kreft i bukspyttkjertelen. Mikrocystisk sykdom kan være kvalifisert

2. Pasienter med bukspyttkjertelmetastaser som anses sannsynlig å begrense pasientens mulighet til å delta i studien for hele varigheten (dvs. >3 måneder), inkludert, men ikke begrenset til:

   en. Tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet (CNS), inkludert hjernemetastaser eller kompromiss som følge av ytre sykdom i bein eller dura b. Tilstedeværelse av mer enn 5 levermetastaser eller en levermetastase som måler mer enn 3 cm c. Oksygenbehov som kan tilskrives pleural effusjon eller annen ondartet prosess d. Symptomatisk ascites eller radiografisk bevis på mer enn spor av ascites

3. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene med følgende unntak:

   1. malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede og har ikke mottatt kjemoterapi på >3 år før randomisering og følt seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
   2. adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn på sykdom ved randomiseringstidspunktet • adekvat behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom ved randomiseringstidspunktet
   3. adekvat behandlet brystkanalkarsinom in situ uten tegn på sykdom ved randomiseringstidspunktet • prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft ved randomiseringstidspunktet
   4. tilstrekkelig behandlet overfladisk eller in situ karsinom i blæren uten tegn på sykdom på tidspunktet for randomisering
4. Pankreatitt som er aktiv eller innen de foregående 3 månedene, som etter endoskopistens vurdering ville gjøre at tumorinjeksjon sannsynligvis vil utløse alvorlig tilbakevendende pankreatitt.

5. Tidligere kjemoterapi eller strålebehandling innen 14 dager før første dose av behandlingen eller har ikke kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra bivirkning ved registreringstidspunktet på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 28 dager før innrullering. eller tidligere biologisk kreftbehandling, målrettet terapi eller større kirurgi innen 28 dager før første dose av terapi eller uløst grad 2 eller høyere toksisitet fra tidligere behandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, på tidspunktet for studieregistrering. Følgende pågående behandlinger er tillatt:

   1. Hormonerstatningsterapi eller p-piller
   2. Hormonbehandling for primær forebygging av brystkreft

5. Pasienter får kanskje ikke Coumadin under studien. Pasienter kan få lavmolekylært heparin eller nye orale antikoagulantia (f. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) forutsatt at dosen holdes 1-2 dager før injeksjoner gis og biopsier utføres i henhold til protokollen. Blodplatehemmende midler og urtestoffer er tillatt etter den behandlende endoskopistens skjønn.

6. Stråling til abdominalområdet innen 28 dager etter første dose av terapi eller tidligere strålebehandling der feltet ikke overlapper injeksjonsstedene eller ikke-immunsuppressiv målrettet terapi innen 14 dager før registrering eller ikke har kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra uønsket hendelse på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 14 dager før påmelding. .

7. Pasienten har ikke kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra uønsket hendelse på tidspunktet for registrering på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 28 dager før innrullering

8. Tidligere biologisk kreftbehandling, målrettet terapi eller større kirurgi innen 28 dager før første dose av terapi eller større kirurgi innen 28 dager før påmelding eller har ikke kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre etter bivirkning på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 28 dager før påmelding. Adjuvant hormonbehandling er tillatt..

9. Uløst grad 2 eller høyere toksisitet fra siste behandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, på tidspunktet for studieregistrering.

10. Følgende pågående behandlinger er tillatt:

1. Hormonerstatningsterapi eller p-piller

2. Hormonbehandling for primær forebygging av brystkreft

   11. Pasienter får kanskje ikke Coumadin under studien. Pasienter kan få lavmolekylært heparin eller nye orale antikoagulantia (f. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) forutsatt at dosen holdes 1-2 dager før injeksjoner gis og biopsier utføres i henhold til protokollen. Blodplatehemmende midler og urtestoffer er tillatt etter den behandlende endoskopistens skjønn.

   12. Aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av herpetisk infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt) eller krever intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk medikament (f.eks. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk.

   13. Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller andre onkolytiske virus

   14. Tidligere behandling med tumorvaksine

   15. Mottok levende vaksine innen 28 dager etter tumorregistrering

   16. Mottar for øyeblikket behandling med en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie, eller < 28 dager siden avsluttet behandling med en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie(r). Andre undersøkelsesprosedyrer mens du deltar i denne studien er ekskludert

   17. Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon, hepatitt C-infeksjon, eller kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

   18. Personen har kjent følsomhet overfor talimogene laherparepvec eller noen av dets komponenter som skal administreres under dosering.

   19. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) og C. difficile, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav. Dette inkluderer kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

   20. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

   21. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

   22. Kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke akseptable metoder for effektiv prevensjon under studiebehandling og gjennom 3 måneder etter siste dose av talimogene laherparepvec. (Merk: Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som: Enhver kvinne som er postmenopausal [alder > 55 år med opphør av menstruasjon i 12 eller flere måneder eller mindre enn 55 år, men ikke spontan menstruasjon i minst 2 år eller mindre enn 55 år og spontan menstruasjon i løpet av det siste 1 året, men for tiden amenorrheisk (f.eks. spontant eller sekundært til hysterektomi), og med postmenopausale gonadotropinnivåer (luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller i henhold til definisjonen av "postmenopausalt område" for det involverte laboratoriet] eller som har hatt en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

   23. Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres partnere er uvillige til å bruke latekskondom for menn eller kvinner for å unngå potensiell virusoverføring under seksuell kontakt under behandling og innen 30 dager etter behandling med talimogene laherparepvec.

   24. Sykepleiepasienter er ikke tillatt i studien og kvinner må forplikte seg til ingen amming i løpet av studien.

   25. Person som ikke er villig til å minimere eksponering med hans/hennes blod eller andre kroppsvæsker til individer som har høyere risiko for HSV-1-induserte komplikasjoner som immunsupprimerte individer, individer kjent for å ha HIV-infeksjon, gravide kvinner eller barn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og gjennom 30 dager etter siste dose med talimogene laherparepvec.

   Immunterapirelaterte eksklusjonskriterier:

   26. Anamnese eller bevis på aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling for pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

   • Bruk av inhalerte eller orale kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt.

     27. Mottok levende vaksine innen 28 dager før påmelding.

     28. Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

   • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
   • HIV-positiv
   • Får systemisk immunsuppressiv terapi (> 2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 2 måneder før påmelding
   • Samtidig opportunistisk infeksjon