Talimogene Laherparepvec (T-VEC) vizsgálata hasnyálmirigyrákban

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek kórosan igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómával kell rendelkeznie, amelyet a hasnyálmirigyrákban jártas sebész műtétileg nem távolítható el
2. A betegségnek refrakternek vagy intoleránsnak kell lennie legalább az 5-fluorouracilt vagy gemcitabint tartalmazó első vonalbeli kemoterápiával szemben.
3. Az elsődleges léziónak hozzáférhetőnek kell lennie endoszkópos biopsziához és injekcióhoz, ahogy azt a NewYork Presbyterian -Columbia gasztroenterológusa értékeli. Ezenkívül a páciensnek képesnek kell lennie tolerálni a NewYork Presbyterian-Columbia aneszteziológusa és/vagy gasztroenterológusa által végzett ismételt endoszkópos eljárásokat.
4. 18 éves vagy idősebb
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
6. Radiológiailag mérhető, injektálható betegség a hasnyálmirigyben vagy a műtéti ágyban korábbi ≥1 cm-től, a RECIST v1.1 meghatározása szerint
7. Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

8. Fogamzóképes nőstények (a definíció szerint ivarérett nő, akinél (1) nem esett át méheltávolítás [a méh műtéti eltávolítása] vagy kétoldali petefészek-eltávolítás [mindkét petefészek műtéti eltávolítása], vagy (2) természetesen nem volt posztmenopauzában. legalább 24 egymást követő hónapban [azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja]) köteles:

   én. Vagy kötelezze el magát a heteroszexuális érintkezéstől való valódi tartózkodás mellett (amelyet havonta felül kell vizsgálni), vagy vállalja, hogy hatékony fogamzásgátlást használ, és képesnek kell lennie betartani a hatékony fogamzásgátlást (</=1%-os sikertelenségi arány évente) megszakítás nélkül, 28 nappal a kezelés előtt. a terápia megkezdésekor (beleértve az adagolás megszakítását), és a vizsgálati gyógyszeres kezelés alatt vagy a kezelés befejezését követő 30 napig. [Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

   ii. Negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a beiratkozás előtt 72 órával. Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztet kell végezni. Ez akkor is érvényes, ha az alany valódi absztinenciát gyakorol a heteroszexuális érintkezéstől.

9. A férfi alanyoknak valódi absztinenciát kell gyakorolniuk, vagy beleegyezniük kell az óvszer használatába terhes nővel vagy fogamzóképes nővel való szexuális kapcsolat során a vizsgálatban való részvétel során, az adagolás megszakítása alatt és a kezelés abbahagyását követő 30 napig, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át. .

10. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint, hematopoietikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül:

    • Hemoglobin ≥8,0g/dl
    • Vérlemezkék ≥75 000/mikroliter (mcL)
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) vagy Direkt bilirubin ≤ ULN összbilirubin > 1,5 x ULN
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (SGOT)/alanin transzamináz (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN Kivéve, ha a beteg terápiás véralvadásgátló kezelést kap, ebben az esetben a nemzetközi normalizált aránynak (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin időnek (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie.
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy 24 órás kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2-en a Cockcroft-Gault
    • Lipáz ≤3 x ULN

Kizárási kritériumok:

1. Cisztás hasnyálmirigyrák. A mikrocisztás betegség alkalmas lehet

2. Hasnyálmirigy-áttétekkel rendelkező betegek, akikről úgy ítélték meg, hogy a teljes időtartamra korlátozzák a páciens azon képességét, hogy részt vegyenek a vizsgálatban (pl. >3 hónap), beleértve, de nem kizárólagosan:

   a. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázis jelenléte, beleértve az agyi áttétet vagy a csont vagy a dura külső betegségéből eredő kompromittációt b. Több mint 5 májmetasztázis vagy egy 3 cm-nél nagyobb májmetasztázis jelenléte c. A pleurális folyadékgyülemnek vagy más rosszindulatú folyamatnak tulajdonítható oxigénigény d. Tünetekkel járó ascites vagy több mint nyomnyi ascites radiográfiai bizonyítéka

3. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 3 évben, az alábbi kivételekkel:

   1. olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nincs ismert aktív betegség, és több mint 3 évig nem kapott kemoterápiát a randomizálás előtt, és a kezelőorvos szerint alacsony a kiújulás kockázata
   2. megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, betegségre utaló jelek nélkül a randomizálás időpontjában • megfelelően kezelt méhnyakrák in situ, betegségre utaló jelek nélkül a randomizálás időpontjában
   3. megfelelően kezelt emlővezeték karcinóma in situ, betegségre utaló jelek nélkül a randomizálás időpontjában • prosztata intraepiteliális neoplázia prosztatarákra utaló jel nélkül a randomizálás időpontjában
   4. megfelelően kezelt felületes vagy in situ hólyagkarcinóma betegségre utaló jelek nélkül a randomizálás időpontjában
4. Hasnyálmirigy-gyulladás, amely aktív vagy az azt megelőző 3 hónapban volt, amely az endoszkópos szakorvos megítélése szerint súlyos, visszatérő hasnyálmirigy-gyulladást vált ki.

5. Korábbi kemoterápia vagy sugárterápia a terápia első adagját megelőző 14 napon belül, vagy nem gyógyult CTCAE 1-es vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos esemény a beiratkozás időpontjában, mivel a rákkezelést több mint 28 nappal a felvétel előtt alkalmazták. vagy korábbi biológiai rákterápia, célzott terápia vagy jelentős műtét a terápia első dózisát megelőző 28 napon belül, vagy a korábbi kezelésből származó, 2. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát vagy sugárterápiát, a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában. A következő folyamatos kezelések megengedettek:

   1. Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
   2. Hormonterápia az emlőrák elsődleges megelőzésére

5. A betegek nem kaphatnak Coumadint a vizsgálat alatt. A betegek kis molekulatömegű heparint vagy új orális antikoagulánsokat (pl. dabigatran, apixaban, rivaroxaban), feltéve, hogy az adagot 1-2 nappal az injekció beadása előtt tartják, és biopsziát végeznek a protokoll szerint. A thrombocyta-aggregációt gátló szerek és növényi anyagok a kezelő endoszkópos belátása szerint megengedettek.

6. A hasi terület besugárzása a terápia első dózisát követő 28 napon belül vagy a korábbi sugárkezelést követően, ha a terület nem fedi át az injekció beadásának helyeit, vagy nem immunszuppresszív célzott terápia a felvételt megelőző 14 napon belül, vagy nem állt helyre a CTCAE 1. fokozatú vagy jobb a beiratkozás előtt több mint 14 nappal alkalmazott rákterápia miatti nemkívánatos esemény miatt. .

7. A beteg nem gyógyult fel a CTCAE 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos eseményből a beiratkozás időpontjában a beiratkozás előtt több mint 28 nappal alkalmazott rákterápia miatt.

8. Korábbi biológiai rákterápia, célzott terápia vagy jelentős műtét a terápia első adagját megelőző 28 napon belül, vagy nagy műtét a beiratkozást megelőző 28 napon belül, vagy nem gyógyult CTCAE 1-es vagy jobb fokozatú nemkívánatos esemény következtében a több alkalmazott rákterápia miatt mint 28 nappal a beiratkozás előtt. Adjuváns hormonterápia megengedett..

9. Megoldatlan 2. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás a legutóbbi kezelésből, beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát vagy a sugárterápiát, a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.

10. A következő folyamatos kezelések megengedettek:

1. Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók

2. Hormonterápia az emlőrák elsődleges megelőzésére

   11. A betegek nem kaphatnak Coumadint a vizsgálat alatt. A betegek kis molekulatömegű heparint vagy új orális antikoagulánsokat (pl. dabigatran, apixiban, rivaroxaban), feltéve, hogy az adagot 1-2 nappal az injekció beadása előtt tartják, és biopsziát végeznek a protokoll szerint. A thrombocyta-aggregációt gátló szerek és növényi anyagok a kezelő endoszkópos belátása szerint megengedettek.

   12. Aktív herpetikus bőrelváltozások vagy a herpeszes fertőzés korábbi szövődményei (pl. herpetikus keratitis vagy encephalitis), vagy időszakos vagy krónikus szisztémás (intravénás vagy orális) kezelést igényelnek herpetikus gyógyszerrel (pl. acyclovir), kivéve az időszakos helyi alkalmazást.

   13. Korábbi kezelés talimogén laherparepvec-kel vagy bármely más onkolitikus vírussal

   14. Korábbi terápia tumorvakcinával

   15. Élő vakcinát kapott a daganat besorolásától számított 28 napon belül

   16. Jelenleg egy másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal kezelik, vagy < 28 nap telt el a másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal végzett kezelés befejezése óta. A tanulmányban való részvétel során végzett egyéb vizsgálati eljárások kizártak

   17. Ismert, hogy akut vagy krónikus aktív hepatitis B fertőzésben, hepatitis C fertőzésben szenved, vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenved.

   18. Az alany ismerten érzékeny a talimogén laherparepvec-re vagy annak bármely összetevőjére, amelyet az adagolás során kell beadni.

   19. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, beleértve a tuberkulózist (TB) és a C. difficile-t, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést követelményeknek. Ez magában foglalja az ismert, klinikailag jelentős májbetegséget, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség

   20. Súlyos fertőzések az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti szövődmények miatti kórházi kezelést

   21. Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. nap, vagy annak előrejelzése, hogy nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során

   22. Fogamzóképes korú női alany, aki nem hajlandó elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszer(eke)t alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 3 hónapig. (Megjegyzés: A nem fogamzóképes nők a következők: Minden olyan nő, aki posztmenopauzában van [életkor > 55 év, a menstruáció 12 hónapig vagy több hónapig vagy 55 évnél rövidebb ideig, de nem spontán menstruáció legalább 2 évig vagy annál kevesebb 55 éves és spontán menstruáció az elmúlt 1 évben, de jelenleg amenorrhoeás (pl. spontán vagy másodlagos méheltávolítás), és posztmenopauzális gonadotropinszinttel (luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje > 40 NE/L) vagy postmenopausalis ösztradiol szinttel (< 5 ng/dl) vagy a „postmenopauzális tartomány” definíciója szerint az érintett laboratóriumban], vagy akiknél méheltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia volt).

   23. Szexuálisan aktív alanyok és partnereik, akik nem hajlandók férfi vagy női latex óvszert használni, hogy elkerüljék a lehetséges vírusátvitelt a szexuális érintkezés során a kezelés alatt és a talimogén laherparepvec kezelést követő 30 napon belül.

   24. Szoptató betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, és a nőknek el kell kötelezniük magukat a szoptatás mellőzésére a vizsgálat ideje alatt.

   25. Alany, aki nem hajlandó minimálisra csökkenteni a vérével vagy más testnedveivel olyan személyek expozícióját, akiknél nagyobb a HSV-1 által kiváltott szövődmények kockázata, például immunszupprimált egyének, HIV-fertőzöttek, terhes nők vagy gyermekek 1 éves korban a talimogén laherparepvec kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 30 napig.

   Immunterápiával kapcsolatos kizárási kritériumok:

   26. Aktív autoimmun betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amely szisztémás kezelést igényel (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelési formának olyan betegeknél, akik korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen estek át.

   • Ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél inhalációs vagy orális kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett.

     27. Élő vakcinát kapott a beiratkozást megelőző 28 napon belül.

     28. Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

   • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
   • HIV pozitív
   • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 2 hónapon belül
   • Egyidejű opportunista fertőzés