Talimogene Laherparepvecin (T-VEC) tutkimus haimasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava patologisesti varmistettu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen haiman adenokarsinooma, jota haimasyövästä perehtynyt kirurgi on katsonut kirurgisesti mahdottomaksi leikata
2. Sairauden on kestettävä vähintään ensilinjan kemoterapiaa, joka sisältää 5-fluorourasiilia tai gemsitabiinia, tai se ei siedä sitä
3. Primaarisen leesion on oltava saatavilla endoskooppiseen biopsiaan ja injektioon NewYork Presbyterian -Columbian gastroenterologin arvioiden mukaan. Lisäksi potilaan on katsottava sietävän NewYork Presbyterian-Columbian anestesiologin ja/tai gastroenterologin toistuvia endoskopiatoimenpiteitä.
4. Ikä 18 vuotta tai vanhempi
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2
6. Radiologisesti mitattavissa ruiskeena annettava sairaus haimassa tai leikkausvuoteessa aiemmasta ≥ 1 cm:stä RECIST v1.1:n määritelmän mukaan
7. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

8. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle (1) ei ole tehty kohdunpoistoa [kohdun kirurginen poisto] tai molemminpuolinen munasarjojen poisto [molempien munasarjojen kirurginen poisto] tai (2) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisella vähintään 24 peräkkäistä kuukautta [eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana]) on:

   i. Sitoudu joko todelliseen pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostu käyttämään tehokasta ehkäisyä (</=1 % epäonnistumisprosentti vuodessa) ja pystyä noudattamaan sitä keskeytyksettä 28 päivää ennen hoidon aloittamisen (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja tutkimuslääkityksen aikana tai 30 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. [Ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä].

   ii. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättäytymistä heteroseksuaalisesta kontaktista.

9. Miesten on harjoitettava todellista raittiutta tai suostuttava käyttämään kondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja 30 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia .

10. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, ilman hematopoieettisen kasvutekijän tai verensiirron tukea:

    • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl
    • Verihiutaleet ≥75 000/mikrolitra (mcL)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/l)
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) tai suora bilirubiini ≤ ULN, kun kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (SGOT)/alaniinitransaminaasi (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN Ellei potilaalla ole terapeuttista antikoagulaatiota, jolloin kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) on oltava antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.
    • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x ULN tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gaultilta
    • Lipaasi ≤3 x ULN

Poissulkemiskriteerit:

1. Kystinen haimasyöpä. Mikrokystinen sairaus voi olla kelvollinen

2. Potilaat, joilla on haiman etäpesäkkeitä, joiden katsotaan todennäköisesti rajoittavan potilaan kykyä osallistua tutkimukseen sen koko keston ajan (esim. >3 kuukautta), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   a. Keskushermoston (CNS) etäpesäke, mukaan lukien metastaasit aivoissa tai luuston tai kovakalvon ulkoisesta sairaudesta johtuva häiriö b. Yli 5 maksametastaasin esiintyminen tai yksi maksametastaasi, jonka mitta on yli 3 cm c. Keuhkopussin effuusiosta tai muusta pahanlaatuisesta prosessista johtuva hapentarve d. Oireinen askites tai röntgenkuvaus enemmän kuin vähäisestä askitesta

3. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana seuraavin poikkeuksin:

   1. pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ja joka ei ole saanut solunsalpaajahoitoa yli 3 vuoteen ennen satunnaistamista ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi
   2. riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä ilman merkkejä sairaudesta satunnaistamisen yhteydessä • riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta satunnaistamisen aikana
   3. riittävästi hoidettu rintatiehyesyöpä in situ ilman merkkejä sairaudesta satunnaistamisen yhteydessä • eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ilman eturauhassyövän merkkejä satunnaistamisen aikana
   4. riittävästi hoidettu pinnallinen tai in situ virtsarakon syöpä ilman merkkejä sairaudesta satunnaistamisen aikana
4. Haimatulehdus, joka on ollut aktiivinen tai viimeisten 3 kuukauden aikana, mikä endoskoopin arvion mukaan saattaisi tuumoriinjektioon todennäköisesti laukaisemaan vakavan toistuvan haimatulehduksen.

5. Aiempi solunsalpaaja- tai sädehoito 14 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta tai ei ole toipunut CTCAE-asteen 1 tai parempaan haittatapahtumasta ilmoittautumisajankohtana yli 28 päivää ennen osallistumista annetusta syöpähoidosta. tai aiempi biologinen syöpähoito, kohdennettu hoito tai suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta tai ratkaisematon aste 2 tai suurempi toksisuus aikaisemmasta hoidosta, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana. Seuraavat jatkuvat hoidot ovat sallittuja:

   1. Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
   2. Hormonihoito rintasyövän primaariseen ehkäisyyn

5. Potilaat eivät ehkä saa Coumadinia tutkimuksen aikana. Potilaat voivat saada pienen molekyylipainon hepariinia tai uusia oraalisia antikoagulantteja (esim. dabigatraani, apiksabaani, rivaroksabaani) edellyttäen, että annos pidetään 1–2 päivää ennen injektioiden antamista ja biopsiat otetaan protokollan mukaisesti. Verihiutaleiden vastaiset aineet ja kasviperäiset aineet ovat sallittuja hoitavan endoskopian harkinnan mukaan.

6. Vatsan alueen sädehoito 28 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta tai aikaisemmasta sädehoidosta, jossa kenttä ei ole päällekkäin pistoskohtien kanssa, tai ei-immunosuppressiivinen kohdennettu hoito 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista tai ei ole toipunut CTCAE-asteelle 1 tai parempaan yli 14 päivää ennen ilmoittautumista annetusta syöpähoidosta johtuvasta haittatapahtumasta. .

7. Potilas ei ole toipunut CTCAE-asteen 1 tai parempaan haittatapahtumasta ilmoittautumisajankohtana yli 28 päivää ennen ilmoittautumista annetusta syöpähoidosta

8. Aiempi biologinen syöpähoito, kohdennettu hoito tai suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta tai suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai ei ole toipunut CTCAE-asteen 1 tai parempaan haittatapahtumasta, joka johtuu syöpähoidosta, jota on annettu enemmän yli 28 päivää ennen ilmoittautumista. Adjuvantti hormonihoito on sallittu..

9. Ratkaisematon aste 2 tai suurempi toksisuus viimeisimmästä hoidosta, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.

10. Seuraavat jatkuvat hoidot ovat sallittuja:

1. Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

2. Hormonihoito rintasyövän primaariseen ehkäisyyn

   11. Potilaat eivät ehkä saa Coumadinia tutkimuksen aikana. Potilaat voivat saada pienen molekyylipainon hepariinia tai uusia oraalisia antikoagulantteja (esim. dabigatraani, apiksibaani, rivaroksabaani) edellyttäen, että annos pidetään 1-2 päivää ennen injektioiden antamista ja biopsiat otetaan protokollan mukaisesti. Verihiutaleiden vastaiset aineet ja kasviperäiset aineet ovat sallittuja hoitavan endoskopian harkinnan mukaan.

   12. Aktiiviset herpeettiset ihovauriot tai herpeettisen infektion aiemmat komplikaatiot (esim. herpeettinen keratiitti tai enkefaliitti) tai vaativat ajoittaista tai kroonista systeemistä (laskimonsisäistä tai suun kautta otettavaa) hoitoa antiherpeettisellä lääkkeellä (esim. asykloviiri), joka ei ole ajoittaista paikallista käyttöä.

   13. Aikaisempi hoito talimogeenilaharparepvecillä tai millä tahansa muulla onkolyyttisellä viruksella

   14. Aikaisempi hoito kasvainrokotteella

   15. Sai elävän rokotteen 28 päivän sisällä kasvaimen rekisteröinnistä

   16. Saat parhaillaan hoitoa toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella tai < 28 päivää hoidon toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella (tutkimuksilla) päättymisen jälkeen. Muut tähän tutkimukseen osallistumisen aikana tehtävät tutkimustoimenpiteet on suljettu pois

   17. Tiedetään, että hänellä on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B -infektio, hepatiitti C -infektio tai jolla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

   18. Potilaalla tiedetään olevan herkkyys talimogeenilaherparepvekille tai jollekin sen aineosalle, joka on määrä antaa annostuksen aikana.

   19. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB) ja C. difficile, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimuksen noudattamista vaatimukset. Tähän sisältyy tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus

   20. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

   21. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana

   22. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei ole halukas käyttämään hyväksyttäviä tehokkaan ehkäisyn menetelmiä tutkimushoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen talimogeenilaherparepvec-annoksen jälkeen. (Huomautus: Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään: Naiset, jotka ovat postmenopausaalisilla [ikä > 55 vuotta ja kuukautiset ovat keskeytyneet vähintään 12 kuukaudeksi tai alle 55 vuodeksi, mutta eivät spontaaneja kuukautisia vähintään 2 vuoden ajan tai alle 55 vuotta ja spontaanit kuukautiset viimeisen 1 vuoden aikana, mutta tällä hetkellä kuukautiset (esim. spontaani tai sekundaarinen kohdunpoiston vuoksi) ja postmenopausaaliset gonadotropiinitasot (luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot > 40 IU/L) tai postmenopausaaliset estradiolitasot (< 5 ng/dl) tai asianomaisen laboratorion "postmenopausaalisen vaihteluvälin" määritelmän mukaan] tai joille on tehty kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto).

   23. Seksuaalisesti aktiiviset koehenkilöt ja heidän kumppaninsa, jotka eivät halua käyttää miehen tai naisen lateksikondomia välttääkseen mahdollisen viruksen leviämisen seksuaalisen kontaktin aikana hoidon aikana ja 30 päivän kuluessa talimogeenilaherparepvec-hoidon jälkeen.

   24. Hoitopotilaat eivät ole sallittuja tutkimuksessa, ja naisten on sitouduttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana.

   25. Tutkittava, joka ei halua minimoida altistumista verelleen tai muille ruumiinnesteinsä henkilöille, joilla on suurempi riski saada HSV-1:n aiheuttamia komplikaatioita, kuten immuunivaste heikentyneet henkilöt, henkilöt, joilla tiedetään olevan HIV-infektio, raskaana olevat naiset tai alle 10-vuotiaat lapset. 1 vuoden iässä talimogeeni laherparepvec -hoidon aikana ja 30 päivää viimeisen talimogeeni laherparepvec -annoksen jälkeen.

   Immunoterapiaan liittyvät poissulkemiskriteerit:

   26. Aiemmat tai todisteet aktiivisesta autoimmuunisairaudesta, joka vaatii systeemistä hoitoa (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona potilaille, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin.

   • Inhaloitavien tai suun kautta otettavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.

     27. Sai elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

     28. Todisteet kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, kuten seuraavat:

   • Primaarinen immuunipuutostila, kuten vaikea yhdistetty immuunikatosairaus
   • HIV-positiivinen
   • Systeeminen immunosuppressiivinen hoito (> 2 viikkoa), mukaan lukien suun kautta otettavat steroidiannokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
   • Samanaikainen opportunistinen infektio