Étude du Talimogene Laherparepvec (T-VEC) dans le cancer du pancréas

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un adénocarcinome pancréatique pathologiquement confirmé, localement avancé ou métastatique jugé chirurgicalement non résécable par un chirurgien spécialisé dans le cancer du pancréas
2. La maladie doit être réfractaire ou intolérante à au moins une chimiothérapie de première intention contenant du 5-fluorouracile ou de la gemcitabine
3. La lésion primaire doit être accessible pour une biopsie endoscopique et une injection telle qu'évaluée par un gastro-entérologue à NewYork Presbyterian -Columbia. De plus, le patient doit être jugé capable de tolérer des procédures d'endoscopie répétées par un anesthésiste et/ou un gastro-entérologue à NewYork Presbyterian-Columbia
4. 18 ans ou plus
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
6. Maladie injectable radiologiquement mesurable dans le pancréas ou le lit chirurgical depuis ≥ 1 cm, telle que définie par RECIST v1.1
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

8. Femmes en âge de procréer (définies comme une femme sexuellement mature qui (1) n'a pas subi d'hystérectomie [l'ablation chirurgicale de l'utérus] ou d'ovariectomie bilatérale [l'ablation chirurgicale des deux ovaires] ou (2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs [c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents]) doit :

   je. Soit s'engager à une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être revu mensuellement), soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace (taux d'échec de </=1 % par an) sans interruption, 28 jours avant commencer le traitement (y compris les interruptions de dose) et pendant le traitement à l'étude ou pendant une période de 30 jours après la fin du traitement. [L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

   ii. Avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Cela s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel.

9. Les sujets masculins doivent pratiquer une véritable abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement, même s'il a subi une vasectomie réussie .

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, sans besoin de facteur de croissance hématopoïétique ou d'assistance transfusionnelle :

    • Hémoglobine ≥8.0g/dl
    • Plaquettes ≥75 000/microlitre (mcL)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou bilirubine directe ≤ LSN avec bilirubine totale > 1,5 x LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT)/alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 1,5 x LSN
    • INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN Sauf si le patient est sous anticoagulation thérapeutique, auquel cas le rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent se situer dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min/1,73 m2 par Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x LSN

Critère d'exclusion:

1. Cancer pancréatique kystique. La maladie microkystique peut être éligible

2. Les patients présentant des métastases pancréatiques jugées susceptibles de limiter la capacité du patient à participer à l'étude pendant toute la durée (c. >3 mois), y compris, mais sans s'y limiter :

   un. Présence de métastases du système nerveux central (SNC), y compris des métastases cérébrales ou atteinte résultant d'une maladie extrinsèque de l'os ou de la dure-mère b. Présence de plus de 5 métastases hépatiques ou d'une métastase hépatique mesurant plus de 3 cm c. Besoin en oxygène attribuable à un épanchement pleural ou à un autre processus malin d. Ascite symptomatique ou preuve radiographique de plus que des traces d'ascite

3. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années avec les exceptions suivantes :

   1. tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente et n'a pas reçu de chimiothérapie depuis> 3 ans avant la randomisation et ressenti comme étant à faible risque de récidive par le médecin traitant
   2. cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de la randomisation • carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de la randomisation
   3. carcinome canalaire in situ du sein correctement traité sans signe de maladie au moment de la randomisation • néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate au moment de la randomisation
   4. carcinome superficiel ou in situ de la vessie correctement traité sans signe de maladie au moment de la randomisation
4. Pancréatite active ou dans les 3 mois précédents qui, de l'avis de l'endoscopiste, rendrait l'injection tumorale susceptible de déclencher une pancréatite récidivante sévère.

5. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans les 14 jours précédant la première dose de traitement ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable au moment de l'inscription en raison d'un traitement anticancéreux administré plus de 28 jours avant l'inscription. ou traitement anticancéreux biologique antérieur, traitement ciblé ou intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de traitement ou toxicité non résolue de grade 2 ou supérieur d'un traitement antérieur, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, au moment de l'inscription à l'étude. Les traitements continus suivants sont autorisés :

   1. Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
   2. Hormonothérapie pour la prévention primaire du cancer du sein

5. Les patients peuvent ne pas recevoir Coumadin pendant l'étude. Les patients peuvent recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire ou de nouveaux anticoagulants oraux (par ex. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) à condition que la dose soit maintenue 1 à 2 jours avant les injections et que les biopsies soient effectuées conformément au protocole. Les agents antiplaquettaires et les substances végétales sont autorisés à la discrétion de l'endoscopiste traitant.

6. Radiothérapie de la région abdominale dans les 28 jours suivant la première dose de traitement ou une radiothérapie antérieure dans laquelle le champ ne chevauche pas les sites d'injection ou une thérapie ciblée non immunosuppressive dans les 14 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable dû à un traitement anticancéreux administré plus de 14 jours avant l'inscription. .

7. Le patient n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable au moment de l'inscription en raison d'un traitement contre le cancer administré plus de 28 jours avant l'inscription

8. Traitement anticancéreux biologique antérieur, traitement ciblé ou chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose de traitement ou chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable dû à un traitement anticancéreux administré plus moins de 28 jours avant l'inscription. L'hormonothérapie adjuvante est autorisée.

9. Toxicité de grade 2 ou plus non résolue du traitement le plus récent, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, au moment de l'inscription à l'étude.

dix. Les traitements continus suivants sont autorisés :

1. Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux

2. Hormonothérapie pour la prévention primaire du cancer du sein

   11. Les patients peuvent ne pas recevoir Coumadin pendant l'étude. Les patients peuvent recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire ou de nouveaux anticoagulants oraux (par ex. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) à condition que la dose soit maintenue 1 à 2 jours avant les injections et que les biopsies soient effectuées conformément au protocole. Les agents antiplaquettaires et les substances végétales sont autorisés à la discrétion de l'endoscopiste traitant.

   12. Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection herpétique (par exemple, kératite ou encéphalite herpétique) ou nécessitant un traitement systémique intermittent ou chronique (intraveineux ou oral) avec un médicament antiherpétique (par exemple, acyclovir), autre qu'une utilisation topique intermittente.

   13. Traitement antérieur par le talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique

   14. Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral

   15. A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours suivant l'inscription de la tumeur

   16. Reçoit actuellement un traitement avec un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou < 28 jours depuis la fin du traitement avec un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament. Les autres procédures d'investigation lors de la participation à cette étude sont exclues

   17. Connu pour avoir une infection active aiguë ou chronique par l'hépatite B, l'hépatite C, ou connu pour avoir une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

   18. Le sujet a une sensibilité connue au talimogène laherparepvec ou à l'un de ses composants à administrer pendant l'administration.

   19. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, y compris la tuberculose (TB) et C. difficile, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude exigences. Cela comprend les maladies hépatiques cliniquement significatives connues, y compris les hépatites virales, alcooliques ou autres actives ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

   20. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave

   21. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

   22. Sujet féminin en âge de procréer qui ne souhaite pas utiliser une ou plusieurs méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec. (Remarque : les femmes non en âge de procréer sont définies comme suit : toute femme post-ménopausée [âge > 55 ans avec arrêt des règles depuis 12 mois ou plus ou moins de 55 ans mais pas de règles spontanées depuis au moins 2 ans ou moins de 55 ans et menstruations spontanées au cours de la dernière année, mais actuellement aménorrhéique (p. ex., spontanée ou secondaire à une hystérectomie) et avec des taux de gonadotrophine postménopausique (taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante > 40 UI/L) ou des taux d'œstradiol postménopausique (< 5 ng/dL) ou selon la définition de « plage postménopausique » du laboratoire concerné] ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale).

   23. Sujets sexuellement actifs et leurs partenaires ne souhaitant pas utiliser un préservatif masculin ou féminin en latex pour éviter une éventuelle transmission virale lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par le talimogène laherparepvec.

   24. Les patientes allaitantes ne sont pas autorisées à participer à l'étude et les femmes ne doivent pas s'engager à allaiter au cours de l'étude.

   25. Sujet qui ne veut pas minimiser l'exposition avec son sang ou d'autres fluides corporels aux personnes qui présentent un risque plus élevé de complications induites par le HSV-1, telles que les personnes immunodéprimées, les personnes connues pour avoir une infection par le VIH, les femmes enceintes ou les enfants de moins de l'âge de 1 an, pendant le traitement par talimogène laherparepvec et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de talimogène laherparepvec.

   Critères d'exclusion liés à l'immunothérapie :

   26. Antécédents ou signes de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique pour les patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide.

   • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou oraux et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.

     27. A reçu le vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription.

     28. Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

   • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère
   • séropositif
   • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 2 mois précédant l'inscription
   • Infection opportuniste concomitante