Studie von Talimogene Laherparepvec (T-VEC) bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein pathologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreas-Adenokarzinom haben, das von einem Chirurgen mit Erfahrung in Bauchspeicheldrüsenkrebs als chirurgisch nicht resezierbar eingestuft wurde
2. Die Erkrankung muss gegenüber mindestens einer Erstlinien-Chemotherapie, die 5-Fluorouracil oder Gemcitabin enthält, refraktär oder unverträglich sein
3. Die primäre Läsion muss für eine endoskopische Biopsie und Injektion zugänglich sein, wie von einem Gastroenterologen in New York Presbyterian-Columbia beurteilt. Darüber hinaus muss der Patient in der Lage sein, wiederholte Endoskopieverfahren durch einen Anästhesisten und/oder Gastroenterologen in New York Presbyterian-Columbia zu tolerieren
4. Alter 18 Jahre oder älter
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
6. Radiologisch messbare injizierbare Erkrankung der Bauchspeicheldrüse oder des Operationsbetts ab ≥ 1 cm, wie in RECIST v1.1 definiert
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

8. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die (1) sich keiner Hysterektomie [der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter] oder bilateralen Oophorektomie [der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke] unterzogen hat oder (2) nicht von Natur aus postmenopausal war mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate [d. h. hatte während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation]) muss:

   ich. Verpflichten Sie sich entweder zur echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft werden müssen) oder stimmen Sie zu, eine wirksame Verhütung (</=1 % Misserfolgsrate jährlich) ohne Unterbrechung 28 Tage vorher anzuwenden und einzuhalten Beginn der Therapie (einschließlich Einnahmeunterbrechungen) und während der Einnahme des Studienmedikaments oder für einen Zeitraum von 30 Tagen nach Abschluss der Behandlung. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung].

   ii. Führen Sie innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durch. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Dies gilt auch dann, wenn die Testperson echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktiziert.

9. Männliche Probanden müssen echte Abstinenz praktizieren oder zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während der Dosisunterbrechungen und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben .

10. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, ohne dass ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor oder eine Transfusionsunterstützung erforderlich sind:

    • Hämoglobin ≥8,0 g/dl
    • Blutplättchen ≥75.000/Mikroliter (mcl)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/l)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT)/Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 1,5 x ULN
    • INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN Es sei denn, der Patient steht unter therapeutischer Antikoagulation, in diesem Fall müssen die international normalisierte Ratio (INR) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 von Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Zystischer Bauchspeicheldrüsenkrebs. Eine mikrozystische Erkrankung kann in Frage kommen

2. Patienten mit Pankreasmetastasen, von denen angenommen wird, dass sie die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie über die gesamte Dauer (d. h. >3 Monate), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   A. Vorhandensein von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Hirnmetastasen oder Beeinträchtigung infolge einer extrinsischen Erkrankung des Knochens oder der Dura b. Vorhandensein von mehr als 5 Lebermetastasen oder einer Lebermetastase mit einer Größe von mehr als 3 cm c. Sauerstoffbedarf aufgrund eines Pleuraergusses oder eines anderen bösartigen Prozesses d. Symptomatischer Aszites oder röntgenologischer Nachweis von mehr als Spuren von Aszites

3. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wurde und vor der Randomisierung keine Chemotherapie mehr als 3 Jahre erhalten hat und von dem behandelnden Arzt als gering rezidivgefährdet eingeschätzt wird
   2. adäquat behandelter heller Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung • adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung
   3. angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung • intraepitheliale Neoplasie der Prostata ohne Anzeichen von Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Randomisierung
   4. adäquat behandeltes oberflächliches oder In-situ-Karzinom der Blase ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung
4. Pankreatitis, die aktiv ist oder innerhalb der vorangegangenen 3 Monate liegt, die nach Einschätzung des Endoskopikers eine Tumorinjektion wahrscheinlich machen würde, um eine schwere rezidivierende Pankreatitis auszulösen.

5. Vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Therapie oder hat sich zum Zeitpunkt der Einschreibung aufgrund einer Krebstherapie, die mehr als 28 Tage vor der Einschreibung verabreicht wurde, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen erholt. oder vorherige biologische Krebstherapie, zielgerichtete Therapie oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Therapiedosis oder ungelöste Toxizität Grad 2 oder höher durch vorherige Behandlung, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung. Folgende laufende Behandlungen sind erlaubt:

   1. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
   2. Hormontherapie zur Primärprävention von Brustkrebs

5. Patienten dürfen Coumadin während der Studie nicht erhalten. Patienten können niedermolekulares Heparin oder neuartige orale Antikoagulanzien (z. Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban), vorausgesetzt, dass die Dosis 1-2 Tage gehalten wird, bevor die Injektionen verabreicht werden und Biopsien gemäß dem Protokoll durchgeführt werden. Thrombozytenaggregationshemmer und pflanzliche Substanzen sind nach Ermessen des behandelnden Endoskopikers erlaubt.

6. Bestrahlung des Bauchbereichs innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Therapiedosis oder vorheriger Strahlentherapie, bei der das Feld die Injektionsstellen nicht überlappt, oder nicht immunsuppressive gezielte Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme oder sich nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt hat von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer Krebstherapie, die mehr als 14 Tage vor der Einschreibung verabreicht wurde. .

7. Der Patient hat sich zum Zeitpunkt der Einschreibung aufgrund einer Krebstherapie, die mehr als 28 Tage vor der Einschreibung verabreicht wurde, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von einem unerwünschten Ereignis erholt

8. Vorherige biologische Krebstherapie, zielgerichtete Therapie oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Therapie oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder hat sich nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von einem unerwünschten Ereignis aufgrund einer mehr verabreichten Krebstherapie erholt als 28 Tage vor der Einschreibung. Eine adjuvante Hormontherapie ist erlaubt.

9. Ungelöste Toxizität Grad 2 oder höher aus der letzten Behandlung, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.

10. Folgende laufende Behandlungen sind erlaubt:

1. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva

2. Hormontherapie zur Primärprävention von Brustkrebs

   11. Patienten dürfen Coumadin während der Studie nicht erhalten. Patienten können niedermolekulares Heparin oder neuartige orale Antikoagulanzien (z. Dabigatran, Apixiban, Rivaroxaban), vorausgesetzt, dass die Dosis 1-2 Tage gehalten wird, bevor Injektionen verabreicht werden und Biopsien gemäß dem Protokoll durchgeführt werden. Thrombozytenaggregationshemmer und pflanzliche Substanzen sind nach Ermessen des behandelnden Endoskopikers erlaubt.

   12. Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer herpetischen Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) oder erfordern eine intermittierende oder chronische systemische (intravenöse oder orale) Behandlung mit einem Antiherpetika (z. B. Aciclovir), außer der intermittierenden topischen Anwendung.

   13. Vorherige Behandlung mit Talimogen laherparepvec oder einem anderen onkolytischen Virus

   14. Vorherige Therapie mit Tumorimpfstoff

   15. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen nach der Tumorregistrierung

   16. Gegenwärtig Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder < 28 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n). Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen

   17. Bekannte akute oder chronische aktive Hepatitis-B-Infektion, Hepatitis-C-Infektion oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

   18. Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Talimogen Laherparepvec oder einer seiner Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.

   19. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (TB) und C. difficile, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen. Dazu gehören bekannte klinisch signifikante Lebererkrankungen, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

   20. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

   21. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

   22. Weibliches Subjekt im gebärfähigen Alter, das nicht bereit ist, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec eine akzeptable(n) Methode(n) einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. (Anmerkung: Frauen ohne gebärfähiges Alter sind definiert als: Jede Frau, die postmenopausal ist [Alter > 55 Jahre mit Aussetzen der Menstruation für 12 oder mehr Monate oder weniger als 55 Jahre, aber ohne spontane Menstruation für mindestens 2 Jahre oder weniger 55 Jahre und spontane Menstruation innerhalb des letzten 1 Jahres, aber derzeit amenorrhoisch (z. B. spontan oder infolge einer Hysterektomie) und mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln (Luteinisierungshormon- und Follikel-stimulierende Hormonspiegel > 40 IE/l) oder postmenopausalen Östradiolspiegeln (< 5 ng/dL) oder gemäß der Definition des "postmenopausalen Bereichs" für das betreffende Labor] oder die eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie hatten).

   23. Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec nicht bereit sind, Latexkondome für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts zu vermeiden.

   24. Stillende Patientinnen dürfen nicht an der Studie teilnehmen und Frauen müssen sich verpflichten, während des Studienverlaufs nicht zu stillen.

   25. Subjekt, das nicht bereit ist, die Exposition mit seinem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, die einem höheren Risiko für HSV-1-induzierte Komplikationen ausgesetzt sind, wie z. B. immunsupprimierte Personen, Personen mit bekannter HIV-Infektion, schwangere Frauen oder Kinder unter dem Alter von 1 Jahr, während der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec.

   Immuntherapiebezogene Ausschlusskriterien:

   26. Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (dh unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung für Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation angesehen.

   • Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.

     27. Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung erhalten.

     28. Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

   • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
   • HIV-positiv
   • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
   • Gleichzeitige opportunistische Infektion