Studie av Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha patologiskt bekräftat, lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln som bedöms vara kirurgiskt inoperabelt av en kirurg med expertis inom pankreascancer
2. Sjukdomen måste vara refraktär mot eller intolerant mot åtminstone förstahandskemoterapi som innehåller 5-fluorouracil eller gemcitabin
3. Den primära lesionen måste vara tillgänglig för endoskopisk biopsi och injektion som utvärderats av en gastroenterolog vid NewYork Presbyterian -Columbia. Vidare måste patienten anses kunna tolerera upprepade endoskopiprocedurer av en anestesiolog och/eller gastroenterolog vid NewYork Presbyterian-Columbia
4. Ålder 18 år eller äldre
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
6. Radiologiskt mätbar injicerbar sjukdom i bukspottkörteln eller kirurgisk säng från tidigare ≥1 cm, enligt definitionen av RECIST v1.1
7. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

8. Kvinnor i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som (1) inte har genomgått hysterektomi [kirurgiskt avlägsnande av livmodern] eller bilateral ooforektomi [kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna] eller (2) inte har varit naturligt postmenopausala för minst 24 månader i följd [dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd]) måste:

   i. Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt (som måste ses över varje månad), eller samtycker till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmetod (</=1 % misslyckande per år) utan avbrott, 28 dagar före behandlingsstart (inklusive dosavbrott) och under studiemedicinering eller under en period av 30 dagar efter avslutad behandling. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel].

   ii. Ta ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Detta gäller även om försökspersonen avstår från heterosexuell kontakt.

9. Manliga försökspersoner måste utöva sann avhållsamhet eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan de deltar i studien, under dosavbrott och i 30 dagar efter avslutad behandling, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi .

10. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan utan behov av hematopoetisk tillväxtfaktor eller transfusionsstöd:

    • Hemoglobin ≥8,0 g/dl
    • Trombocyter ≥75 000/mikroliter (mcL)
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) eller direkt bilirubin ≤ ULN med totalt bilirubin >1,5 x ULN
    • Aspartataminotransferas (AST) (SGOT)/alanintransaminas (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN Såvida inte patienten är på terapeutisk antikoagulering, i vilket fall det internationella normaliserade förhållandet (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller 24 timmars kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault
    • Lipas ≤3 x ULN

Exklusions kriterier:

1. Cystisk pankreascancer. Mikrocystisk sjukdom kan vara berättigad

2. Patienter med pankreasmetastaser som bedöms sannolikt begränsa patientens förmåga att delta i studien under hela varaktigheten (dvs. >3 månader), inklusive men inte begränsat till:

   a. Närvaro av metastaser från centrala nervsystemet (CNS), inklusive hjärnmetastaser eller kompromisser till följd av yttre sjukdom i benet eller dura b. Närvaro av mer än 5 levermetastaser eller en levermetastas som mäter mer än 3 cm c. Syrebehov hänförligt till pleurautgjutning eller annan malign process d. Symtomatisk ascites eller radiografiska bevis på mer än spår av ascites

3. Historik av annan malignitet under de senaste 3 åren med följande undantag:

   1. malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande och har inte fått kemoterapi på >3 år före randomisering och upplevs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren
   2. adekvat behandlad icke-melanom hudcancer utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för randomisering • adekvat behandlad livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för randomisering
   3. adekvat behandlad bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för randomisering • prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer vid tidpunkten för randomisering
   4. adekvat behandlad ytlig eller in situ karcinom i urinblåsan utan tecken på sjukdom vid tidpunkten för randomisering
4. Pankreatit som är aktiv eller inom de föregående 3 månaderna som enligt endoskopistens bedömning skulle göra att tumörinjektion sannolikt utlöser allvarlig återkommande pankreatit.

5. Tidigare kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar före första behandlingsdos eller har inte återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningar vid tidpunkten för inskrivningen på grund av cancerterapi administrerad mer än 28 dagar före inskrivningen. eller tidigare biologisk cancerterapi, riktad terapi eller större operation inom 28 dagar före första terapidos eller olöst grad 2 eller högre toxicitet från tidigare behandling, inklusive kemoterapi, hormonell terapi eller strålbehandling, vid tidpunkten för studieregistreringen. Följande pågående behandlingar är tillåtna:

   1. Hormonersättningsterapi eller p-piller
   2. Hormonbehandling för primär prevention av bröstcancer

5. Patienter kanske inte får Coumadin under studien. Patienter kan få lågmolekylärt heparin eller nya orala antikoagulantia (t. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) förutsatt att dosen hålls 1-2 dagar innan injektioner ges och biopsier utförs enligt protokollet. Trombocytdämpande medel och växtbaserade substanser är tillåtna enligt den behandlande endoskopisten.

6. Strålning till bukområdet inom 28 dagar efter första terapidos eller tidigare strålbehandling där fältet inte överlappar injektionsställena eller icke-immunsuppressiv målinriktad terapi inom 14 dagar före inskrivning eller inte har återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningar på grund av cancerterapi administrerad mer än 14 dagar före inskrivningen. .

7. Patienten har inte återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkning vid tidpunkten för inskrivningen på grund av cancerterapi administrerad mer än 28 dagar före inskrivning

8. Tidigare biologisk cancerterapi, riktad terapi eller större operation inom 28 dagar före första terapidos eller större operation inom 28 dagar före inskrivning eller har inte återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningar på grund av cancerterapi som administrerats mer än 28 dagar före anmälan. Adjuvant hormonbehandling är tillåten..

9. Olöst grad 2 eller högre toxicitet från den senaste behandlingen, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, vid tidpunkten för studieregistreringen.

10. Följande pågående behandlingar är tillåtna:

1. Hormonersättningsterapi eller p-piller

2. Hormonbehandling för primär prevention av bröstcancer

   11. Patienter kanske inte får Coumadin under studien. Patienter kan få lågmolekylärt heparin eller nya orala antikoagulantia (t. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) förutsatt att dosen hålls 1-2 dagar innan injektioner ges och biopsier utförs enligt protokollet. Trombocytdämpande medel och växtbaserade substanser är tillåtna enligt den behandlande endoskopisten.

   12. Aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av herpetisk infektion (t.ex. herpetisk keratit eller encefalit) eller kräver intermittent eller kronisk systemisk (intravenös eller oral) behandling med ett antiherpetiskt läkemedel (t.ex. acyklovir), annat än intermittent lokal användning.

   13. Tidigare behandling med talimogene laherparepvec eller något annat onkolytiskt virus

   14. Tidigare behandling med tumörvaccin

   15. Fick levande vaccin inom 28 dagar efter tumörregistrering

   16. Får för närvarande behandling med en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller < 28 dagar efter avslutad behandling med annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r). Andra undersökningsförfaranden vid deltagande i denna studie är uteslutna

   17. Känd för att ha akut eller kronisk aktiv hepatit B-infektion, hepatit C-infektion eller känd för att ha infektion med humant immunbristvirus (HIV).

   18. Patient har känd känslighet för talimogene laherparepvec eller någon av dess komponenter som ska administreras under dosering.

   19. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB) och C. difficile, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav. Detta inkluderar känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

   20. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

   21. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

   22. Kvinnlig försöksperson i fertil ålder som är ovillig att använda acceptabla metoder för effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och under 3 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec. (Obs: Kvinnor som inte är fertila definieras som: Varje kvinna som är postmenopausal [ålder > 55 år med upphörande menstruationer i 12 eller fler månader eller mindre än 55 år men inte spontana menstruationer i minst 2 år eller mindre än 55 år och spontan menstruation under det senaste året, men för närvarande amenorroisk (t.ex. spontan eller sekundär till hysterektomi), och med postmenopausala gonadotropinnivåer (luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausala östradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller enligt definitionen av "postmenopausalt intervall" för det berörda laboratoriet] eller som har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

   23. Sexuellt aktiva försökspersoner och deras partner som är ovilliga att använda latexkondom för män eller kvinnor för att undvika potentiell virusöverföring under sexuell kontakt under behandling och inom 30 dagar efter behandling med talimogene laherparepvec.

   24. Ammande patienter är inte tillåtna i studien och kvinnor måste förbinda sig att inte amma under studiens gång.

   25. Försöksperson som inte är villig att minimera exponeringen med sitt blod eller andra kroppsvätskor för individer som löper högre risk för HSV-1-inducerade komplikationer såsom immunsupprimerade individer, individer som är kända för att ha HIV-infektion, gravida kvinnor eller barn under 1 års ålder, under behandling med talimogene laherparepvec och till och med 30 dagar efter den sista dosen av talimogene laherparepvec.

   Immunterapirelaterade uteslutningskriterier:

   26. Historik eller bevis på aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling för patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.

   • Användning av inhalerade eller orala kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.

     27. Fick levande vaccin inom 28 dagar före registrering.

     28. Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

   • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
   • Hivpositiv
   • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 2 månader före inskrivning
   • Samtidig opportunistisk infektion