Estudo de Talimogene Laherparepvec (T-VEC) em Câncer de Pâncreas

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter adenocarcinoma pancreático patologicamente confirmado, localmente avançado ou metastático considerado irressecável cirurgicamente por um cirurgião com experiência em câncer pancreático
2. A doença deve ser refratária ou intolerante a pelo menos a quimioterapia de primeira linha que contém 5-fluorouracil ou gencitabina
3. A lesão primária deve estar acessível para biópsia endoscópica e injeção, conforme avaliado por um gastroenterologista do NewYork Presbyterian -Columbia. Além disso, o paciente deve ser considerado capaz de tolerar procedimentos de endoscopia repetidos por um anestesiologista e/ou gastroenterologista no NewYork Presbyterian-Columbia
4. Idade 18 anos ou mais
5. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
6. Doença injetável radiologicamente mensurável no pâncreas ou leito cirúrgico anterior ≥1cm, conforme definido pelo RECIST v1.1
7. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

8. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que (1) não foram submetidas a histerectomia [remoção cirúrgica do útero] ou ooforectomia bilateral [remoção cirúrgica de ambos os ovários] ou (2) não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores]) deve:

   eu. Comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir uma contracepção eficaz (taxa de falha de 1% ao ano) sem interrupção, 28 dias antes da iniciar a terapia (incluindo interrupções de dose) e durante o tratamento com a medicação do estudo ou por um período de 30 dias após o término do tratamento. [Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis].

   ii. Ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro. Isso se aplica mesmo se o sujeito praticar abstinência verdadeira de contato heterossexual.

9. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 30 dias após a descontinuação do tratamento, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida .

10. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo, sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional:

    • Hemoglobina ≥8,0g/dl
    • Plaquetas ≥75.000/microlitro (mcL)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) ou bilirrubina direta ≤ LSN com bilirrubina total >1,5 x LSN
    • Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT)/alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x LSN
    • INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN A menos que o paciente esteja sob anticoagulação terapêutica, caso em que a relação normalizada internacional (INR) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina em 24 horas ≥60 mL/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x LSN

Critério de exclusão:

1. Câncer pancreático cístico. A doença microcística pode ser elegível

2. Pacientes com metástases pancreáticas consideradas prováveis ​​de limitar a capacidade do paciente de participar do estudo por toda a duração (ou seja, >3 meses), incluindo, mas não limitado a:

   a. Presença de metástase do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástase cerebral ou comprometimento resultante de doença extrínseca no osso ou na dura-máter b. Presença de mais de 5 metástases hepáticas ou uma metástase hepática medindo mais de 3cm c. Necessidade de oxigênio atribuível a derrame pleural ou outro processo maligno d. Ascite sintomática ou evidência radiográfica de mais do que vestígios de ascite

3. História de outra malignidade nos últimos 3 anos, com as seguintes exceções:

   1. malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente e não recebeu quimioterapia por > 3 anos antes da randomização e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
   2. câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da randomização • carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da randomização
   3. carcinoma ductal da mama tratado adequadamente in situ sem evidência de doença no momento da randomização • neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata no momento da randomização
   4. carcinoma superficial ou in situ adequadamente tratado da bexiga sem evidência de doença no momento da randomização
4. Pancreatite que está ativa ou nos últimos 3 meses que, na opinião do endoscopista, tornaria a injeção do tumor susceptível de desencadear pancreatite recorrente grave.

5. Quimioterapia ou radioterapia anterior dentro de 14 dias antes da primeira dose de terapia ou não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso no momento da inscrição devido à terapia de câncer administrada mais de 28 dias antes da inscrição. ou terapia prévia de câncer biológico, terapia direcionada ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de terapia ou grau 2 não resolvido ou toxicidade maior de tratamento anterior, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, no momento da inscrição no estudo. Os seguintes tratamentos contínuos são permitidos:

   1. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
   2. Hormonioterapia na prevenção primária do câncer de mama

5. Os pacientes não podem receber Coumadin durante o estudo. Os pacientes podem receber heparina de baixo peso molecular ou novos anticoagulantes orais (p. dabigatrana, apixabana, rivaroxabana) desde que a dose seja mantida 1-2 dias antes da administração das injeções e as biópsias sejam realizadas de acordo com o protocolo. Agentes antiplaquetários e substâncias à base de plantas são permitidos a critério do endoscopista responsável pelo tratamento.

6. Radiação para a área abdominal dentro de 28 dias após a primeira dose de terapia ou radioterapia anterior em que o campo não se sobrepõe aos locais de injeção ou terapia direcionada não imunossupressora dentro de 14 dias antes da inscrição ou não recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso devido à terapia de câncer administrada mais de 14 dias antes da inscrição. .

7. O paciente não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor do evento adverso no momento da inscrição devido à terapia contra o câncer administrada mais de 28 dias antes da inscrição

8. Terapia de câncer biológico anterior, terapia direcionada ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de terapia ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da inscrição ou não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso devido à terapia de câncer administrada mais 28 dias antes da inscrição. A terapia hormonal adjuvante é permitida.

9. Grau 2 não resolvido ou toxicidade maior do tratamento mais recente, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, no momento da inscrição no estudo.

10. Os seguintes tratamentos contínuos são permitidos:

1. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais

2. Hormonioterapia na prevenção primária do câncer de mama

   11. Os pacientes não podem receber Coumadin durante o estudo. Os pacientes podem receber heparina de baixo peso molecular ou novos anticoagulantes orais (p. dabigatrana, apixibana, rivaroxabana) desde que a dose seja mantida 1-2 dias antes da administração das injeções e as biópsias sejam realizadas de acordo com o protocolo. Agentes antiplaquetários e substâncias à base de plantas são permitidos a critério do endoscopista responsável pelo tratamento.

   12. Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite) ou requerem tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (por exemplo, aciclovir), além do uso tópico intermitente.

   13. Tratamento anterior com talimogene laherparepvec ou qualquer outro vírus oncolítico

   14. Terapia prévia com vacina tumoral

   15. Recebeu vacina viva dentro de 28 dias após a inscrição do tumor

   16. Atualmente recebendo tratamento com outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou < 28 dias desde o término do tratamento com outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento. Outros procedimentos investigativos durante a participação neste estudo são excluídos

   17. Conhecido por ter infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B, infecção por hepatite C ou conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

   18. O sujeito tem sensibilidade conhecida a talimogene laherparepvec ou a qualquer um de seus componentes a serem administrados durante a dosagem.

   19. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, incluindo tuberculose (TB) e C. difficile, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos. Isso inclui doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

   20. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

   21. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo

   22. Indivíduo do sexo feminino em idade fértil que não deseja usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec. (Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como: Qualquer mulher na pós-menopausa [idade > 55 anos com interrupção da menstruação por 12 meses ou mais ou menos de 55 anos, mas sem menstruação espontânea por pelo menos 2 anos ou menos de 55 anos e menstruação espontânea no último ano, mas atualmente amenorréica (por exemplo, espontânea ou secundária a histerectomia) e com níveis de gonadotrofina pós-menopausa (hormônio luteinizante e níveis de hormônio folículo-estimulante > 40 UI/L) ou níveis de estradiol pós-menopausa (< 5 ng/dL) ou de acordo com a definição de "faixa pós-menopausa" para o laboratório envolvido] ou que fizeram histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).

   23. Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros não desejam usar preservativos masculinos ou femininos de látex para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec.

   24. Pacientes amamentando não são permitidos no estudo e as mulheres devem comprometer-se a não amamentar durante o estudo.

   25. Indivíduo que não deseja minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas por HSV-1, como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou crianças sob o 1 ano de idade, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec.

   Critérios de Exclusão Relacionados à Imunoterapia:

   26. História ou evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico para pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.

   • O uso de corticosteróides inalatórios ou orais e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.

     27. Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição.

     28. Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

   • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave
   • HIV positivo
   • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 meses antes da inscrição
   • Infecção oportunista concomitante