Изучение талимогена лагерпарепвека (T-VEC) при раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. У пациента должна быть патологически подтвержденная, местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы, признанная хирургически нерезектабельной хирургом, имеющим опыт лечения рака поджелудочной железы.
2. Заболевание должно быть рефрактерным или непереносимым, по крайней мере, для химиотерапии первой линии, которая содержит 5-фторурацил или гемцитабин.
3. Первичное поражение должно быть доступно для эндоскопической биопсии и инъекции по оценке гастроэнтеролога в New York Presbyterian, Columbia. Кроме того, анестезиолог и/или гастроэнтеролог в NewYork Presbyterian-Columbia должен признать, что пациент способен переносить повторные процедуры эндоскопии.
4. Возраст 18 лет и старше
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0, 1 или 2
6. Рентгенологически измеряемое инъекционное заболевание поджелудочной железы или хирургического ложа от предшествующего ≥1 см, как определено в RECIST v1.1.
7. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

8. Женщины детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, которые (1) не подвергались гистерэктомии [хирургическому удалению матки] или двусторонней овариэктомии [хирургическому удалению обоих яичников] или (2) не находились в естественном постменопаузе для не менее 24 месяцев подряд [т.е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд]) должны:

   я. Либо обязуйтесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно), либо согласитесь использовать и быть в состоянии соблюдать эффективную контрацепцию (частота неудач </=1% в год) без перерыва за 28 дней до в начале терапии (включая перерывы в приеме), а также во время приема исследуемого препарата или в течение 30 дней после завершения лечения. [Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

   II. иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание от гетеросексуальных контактов.

9. Субъекты мужского пола должны практиковать истинное воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение 30 дней после прекращения лечения, даже если он перенес успешную вазэктомию. .

10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, без потребности в гемопоэтическом факторе роста или трансфузионной поддержке:

    • Гемоглобин ≥8,0 г/дл
    • Тромбоциты ≥75 000/мкл (мкл)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (1,5x109/л)
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или прямой билирубин ≤ ВГН с общим билирубином >1,5 x ВГН
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT)/аланинтрансаминаза (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН Если пациент не находится на терапевтической антикоагулянтной терапии, в этом случае международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или 24-часовой клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 от Кокрофт-Голт
    • Липаза ≤3 х ВГН

Критерий исключения:

1. Кистозный рак поджелудочной железы. Микрокистозная болезнь может быть приемлемой

2. Считается, что пациенты с метастазами в поджелудочную железу могут ограничивать возможность участия пациента в исследовании на протяжении всего периода (т. >3 месяцев), включая, но не ограничиваясь:

   а. Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), включая метастазы в головной мозг, или нарушения, возникающие в результате внешнего заболевания в костях или твердой мозговой оболочке b. Наличие более 5 метастазов в печень или одного метастаза в печень размером более 3 см c. Потребность в кислороде, связанная с плевральным выпотом или другим злокачественным процессом d. Симптоматический асцит или рентгенологические признаки более чем следов асцита

3. История других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет со следующими исключениями:

   1. злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания, не получавшее химиотерапию в течение > 3 лет до рандомизации и оцениваемое лечащим врачом как низкий риск рецидива
   2. адекватно пролеченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания на момент рандомизации • адекватно пролеченный рак шейки матки in situ без признаков заболевания на момент рандомизации
   3. адекватно пролеченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания на момент рандомизации • интраэпителиальная неоплазия предстательной железы без признаков рака простаты на момент рандомизации
   4. адекватно пролеченная поверхностная или in situ карцинома мочевого пузыря без признаков заболевания на момент рандомизации
4. Панкреатит, который является активным или в течение предшествующих 3 месяцев, который, по мнению эндоскописта, может привести к тому, что инъекция опухоли может вызвать тяжелый рецидивирующий панкреатит.

5. Предыдущая химиотерапия или лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы терапии или не восстановился до степени 1 CTCAE или лучше после нежелательного явления на момент регистрации из-за противоопухолевой терапии, проведенной более чем за 28 дней до регистрации. или предшествовавшая биологическая терапия рака, таргетная терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы терапии или нерешенная токсичность 2 степени или более высокой степени от предшествующего лечения, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, на момент включения в исследование. Разрешены следующие постоянные процедуры:

   1. Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
   2. Гормональная терапия для первичной профилактики рака молочной железы

5. Пациентам нельзя принимать кумадин во время исследования. Пациенты могут получать низкомолекулярный гепарин или новые пероральные антикоагулянты (например, дабигатран, апиксабан, ривароксабан) при условии удержания дозы за 1-2 дня до введения инъекций и выполнения биопсии в соответствии с протоколом. Антитромбоцитарные средства и растительные вещества допускаются на усмотрение лечащего эндоскописта.

6. Облучение области живота в течение 28 дней после первой дозы терапии или предшествующей лучевой терапии, при которой поле не перекрывает места инъекций, или неиммуносупрессивная таргетная терапия в течение 14 дней до регистрации или не восстановилось до уровня 1 или выше по CTCAE. от неблагоприятного события из-за терапии рака, проводимой более чем за 14 дней до зачисления. .

7. Пациент не восстановился до уровня CTCAE 1 или выше после нежелательного явления на момент включения в исследование из-за противоопухолевой терапии, проведенной более чем за 28 дней до включения в исследование.

8. Предшествовавшая биологическая терапия рака, таргетная терапия или обширная хирургическая операция в течение 28 дней до первой дозы терапии или обширная операция в течение 28 дней до включения в исследование или не восстановился до степени 1 CTCAE или выше после неблагоприятного события из-за лечения рака, назначенного более чем за 28 дней до регистрации. Допускается адъювантная гормональная терапия.

9. Неразрешенная токсичность 2-й степени или более высокой степени в результате последнего лечения, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, на момент включения в исследование.

10. Разрешены следующие постоянные процедуры:

1. Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы

2. Гормональная терапия для первичной профилактики рака молочной железы

   11. Пациентам нельзя принимать кумадин во время исследования. Пациенты могут получать низкомолекулярный гепарин или новые пероральные антикоагулянты (например, дабигатран, апиксибан, ривароксабан) при условии удержания дозы за 1-2 дня до введения инъекций и выполнения биопсии в соответствии с протоколом. Антитромбоцитарные средства и растительные вещества допускаются на усмотрение лечащего эндоскописта.

   12. Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит) или требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическим препаратом (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения.

   13. Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвека или любым другим онколитическим вирусом.

   14. Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной

   15. Получена живая вакцина в течение 28 дней после регистрации опухоли.

   16. В настоящее время проходит лечение с использованием другого исследуемого устройства или исследования препарата или прошло менее 28 дней с момента окончания лечения с использованием другого исследуемого устройства или исследования препарата(ов). Другие исследовательские процедуры во время участия в этом исследовании исключены.

   17. Наличие острой или хронической активной инфекции гепатита В, гепатита С или наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

   18. Субъект имеет известную чувствительность к талимогену лагерпарепвеку или любому из его компонентов, которые следует вводить во время дозирования.

   19. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, включая туберкулез (ТБ) и C. difficile, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования. требования. Сюда входят известные клинически значимые заболевания печени, в том числе активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

   20. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

   21. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

   22. Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека. (Примечание: женщины, не способные к деторождению, определяются как: любая женщина в постменопаузе [возраст > 55 лет с прекращением менструаций в течение 12 или более месяцев или менее 55 лет, но без спонтанных менструаций в течение как минимум 2 лет или менее 55 лет и спонтанные менструации в течение последнего года, но в настоящее время аменорея (например, спонтанная или вторичная по отношению к гистерэктомии) и с постменопаузальным уровнем гонадотропина (уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона > 40 МЕ/л) или постменопаузальным уровнем эстрадиола (< 5 нг/дл) или в соответствии с определением «постменопаузального диапазона» для участвующей лаборатории] или у которых была гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия).

   23. Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек.

   24. Пациенты, кормящие грудью, не допускаются к участию в исследовании, и женщины должны отказаться от лактации в ходе исследования.

   25. Субъект, который не желает свести к минимуму воздействие своей крови или других биологических жидкостей на лиц с повышенным риском развития осложнений, вызванных ВПГ-1, таких как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или дети в возрасте до в возрасте 1 года, во время лечения талимогеном лагерпарепвек и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвек.

   Критерии исключения, связанные с иммунотерапией:

   26. История или признаки активного аутоиммунного заболевания, которое требует системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения пациентов с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.

   • Допускается применение ингаляционных или пероральных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.

     27. Получили живую вакцину в течение 28 дней до включения в исследование.

     28. Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

   • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
   • ВИЧ положительный
   • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение 2 месяцев до включения в исследование
   • Сопутствующая оппортунистическая инфекция