Undersøgelse af Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have patologisk bekræftet, lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen, der anses for kirurgisk inoperabel af en kirurg med ekspertise i bugspytkirtelkræft
2. Sygdommen skal være modstandsdygtig overfor eller intolerant over for mindst førstelinjekemoterapi, der indeholder 5-fluorouracil eller gemcitabin
3. Den primære læsion skal være tilgængelig for endoskopisk biopsi og injektion som vurderet af en gastroenterolog ved NewYork Presbyterian-Columbia. Yderligere skal patienten anses for at være i stand til at tolerere gentagne endoskopiprocedurer af en anæstesiolog og/eller gastroenterolog ved NewYork Presbyterian-Columbia
4. Alder 18 år eller ældre
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
6. Radiologisk målbar injicerbar sygdom i bugspytkirtlen eller kirurgisk seng fra tidligere ≥1 cm, som defineret af RECIST v1.1
7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

8. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der (1) ikke har gennemgået hysterektomi [kirurgisk fjernelse af livmoderen] eller bilateral ooforektomi [kirurgisk fjernelse af begge æggestokke] eller (2) ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder [dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder]) skal:

   jeg. Du skal enten forpligte dig til ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis), eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde effektiv prævention (</=1 % fejlrate årligt) uden afbrydelse, 28 dage før påbegyndelse af behandling (inklusive dosisafbrydelser), og mens du er i undersøgelsesmedicin eller i en periode på 30 dage efter afslutning af behandlingen. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

   ii. Få en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.

9. Mandlige forsøgspersoner skal praktisere ægte afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i 30 dage efter behandlingsophør, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi .

10. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor uden behov for hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte:

    • Hæmoglobin ≥8,0 g/dl
    • Blodplader ≥75.000/mikroliter (mcL)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN med total bilirubin >1,5 x ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN Medmindre patienten er på terapeutisk antikoagulering, i hvilket tilfælde det internationale normaliserede forhold (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal ligge inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller 24 timers kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Cystisk bugspytkirtelkræft. Mikrocystisk sygdom kan være berettiget

2. Patienter med pancreasmetastaser, der anses for at begrænse patientens evne til at deltage i undersøgelsen i hele varigheden (dvs. >3 måneder), inklusive men ikke begrænset til:

   en. Tilstedeværelse af metastaser fra centralnervesystemet (CNS), herunder hjernemetastaser eller kompromittering som følge af ydre sygdom i knoglen eller dura b. Tilstedeværelse af mere end 5 levermetastaser eller en levermetastase, der måler mere end 3 cm c. Iltbehov, der kan henføres til pleural effusion eller anden malign proces d. Symptomatisk ascites eller radiografisk tegn på mere end spor af ascites

3. Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 3 år med følgende undtagelser:

   1. malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede og har ikke modtaget kemoterapi i >3 år før randomisering og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge
   2. tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft uden tegn på sygdom på randomiseringstidspunktet • tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for randomisering
   3. tilstrækkeligt behandlet bryst ductalt carcinom in situ uden tegn på sygdom på randomiseringstidspunktet • prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer på tidspunktet for randomisering
   4. tilstrækkeligt behandlet overfladisk eller in situ carcinom i blæren uden tegn på sygdom på tidspunktet for randomisering
4. Pancreatitis, der er aktiv eller inden for de foregående 3 måneder, som efter endoskopistens vurdering ville gøre tumorinjektion tilbøjelig til at udløse alvorlig tilbagevendende pancreatitis.

5. Forudgående kemoterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før første dosis af terapi eller er ikke kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre efter uønsket hændelse på tidspunktet for indskrivning på grund af cancerbehandling administreret mere end 28 dage før indskrivning. eller tidligere biologisk cancerterapi, målrettet terapi eller større operation inden for 28 dage før første dosis af terapi eller uafklaret grad 2 eller større toksicitet fra tidligere behandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, på tidspunktet for studietilmelding. Følgende løbende behandlinger er tilladt:

   1. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
   2. Hormonbehandling til primær forebyggelse af brystkræft

5. Patienter får muligvis ikke Coumadin under undersøgelsen. Patienter kan få lavmolekylært heparin eller nye orale antikoagulantia (f. dabigatran, apixaban, rivaroxaban), forudsat at dosis holdes 1-2 dage før injektioner gives, og at der udføres biopsier i henhold til protokollen. Blodpladehæmmende midler og naturlægemidler er tilladt efter den behandlende endoskopists skøn.

6. Stråling til abdominalområdet inden for 28 dage efter første dosis af terapi eller forudgående strålebehandling, hvor feltet ikke overlapper injektionsstederne eller ikke-immunsuppressiv målrettet terapi inden for 14 dage før optagelse eller ikke er kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre fra uønskede hændelser på grund af kræftbehandling administreret mere end 14 dage før indskrivning. .

7. Patienten er ikke kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre efter en uønsket hændelse på indskrivningstidspunktet på grund af cancerbehandling administreret mere end 28 dage før indskrivning

8. Forudgående biologisk cancerterapi, målrettet terapi eller større operation inden for 28 dage før første dosis af terapi eller større operation inden for 28 dage før indskrivning eller er ikke restitueret til CTCAE grad 1 eller bedre efter uønsket hændelse på grund af kræftbehandling administreret mere end 28 dage før tilmelding. Adjuverende hormonbehandling er tilladt..

9. Uafklaret toksicitet af grad 2 eller højere fra seneste behandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, på tidspunktet for studietilmelding.

10. Følgende løbende behandlinger er tilladt:

1. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler

2. Hormonbehandling til primær forebyggelse af brystkræft

   11. Patienter får muligvis ikke Coumadin under undersøgelsen. Patienter kan få lavmolekylært heparin eller nye orale antikoagulantia (f. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) forudsat at dosis holdes 1-2 dage før injektioner gives og biopsier udføres i henhold til protokollen. Blodpladehæmmende midler og naturlægemidler er tilladt efter den behandlende endoskopists skøn.

   12. Aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af herpetisk infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis) eller kræver intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk lægemiddel (f.eks. acyclovir), andet end intermitterende topisk brug.

   13. Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller enhver anden onkolytisk virus

   14. Forudgående behandling med tumorvaccine

   15. Modtog levende vaccine inden for 28 dage efter tumorregistrering

   16. Modtager i øjeblikket behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller < 28 dage efter endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r). Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket

   17. Kendt for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis B-infektion, hepatitis C-infektion eller kendt for at have human immundefektvirus (HIV)-infektion.

   18. Individet har kendt følsomhed over for talimogene laherparepvec eller nogen af ​​dets komponenter, der skal administreres under dosering.

   19. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion inklusive tuberkulose (TB) og C. difficile, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav. Dette omfatter kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

   20. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

   21. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

   22. Kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec. (Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som: Enhver kvinde, der er postmenopausal [alder > 55 år med ophør af menstruation i 12 eller flere måneder eller mindre end 55 år, men ikke spontan menstruation i mindst 2 år eller mindre end 55 år og spontan menstruation inden for det seneste 1 år, men i øjeblikket amenorrheisk (f.eks. spontan eller sekundær til hysterektomi) og med postmenopausale gonadotropinniveauer (luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolniveauer (< 5 ng/dL) eller ifølge definitionen af ​​"postmenopausalt område" for det involverede laboratorium] eller som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi).

   23. Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere er uvillige til at bruge latexkondom til mænd eller kvinder for at undgå potentiel virusoverførsel under seksuel kontakt under behandling og inden for 30 dage efter behandling med talimogene laherparepvec.

   24. Sygeplejersker må ikke deltage i undersøgelsen, og kvinder skal forpligte sig til ingen amning i løbet af undersøgelsen.

   25. Person, der ikke er villig til at minimere eksponering med sit blod eller andre kropsvæsker til personer, der har højere risiko for HSV-1-inducerede komplikationer, såsom immunsupprimerede personer, personer, der vides at have HIV-infektion, gravide kvinder eller børn under alder på 1 år, under talimogene laherparepvec-behandling og gennem 30 dage efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec.

   Immunterapi-relaterede udelukkelseskriterier:

   26. Anamnese eller tegn på aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling for patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.

   • Brug af inhalerede eller orale kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.

     27. Modtog levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding.

     28. Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

   • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
   • HIV-positiv
   • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 2 måneder før indskrivning
   • Samtidig opportunistisk infektion