Studie van Talimogene Laherparepvec (T-VEC) bij pancreaskanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet een pathologisch bevestigd, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier hebben dat door een chirurg met expertise op het gebied van alvleesklierkanker chirurgisch niet operatief wordt geacht
2. Ziekte moet refractair zijn voor of intolerant zijn voor ten minste eerstelijnschemotherapie die 5-fluorouracil of gemcitabine bevat
3. De primaire laesie moet toegankelijk zijn voor endoscopische biopsie en injectie zoals beoordeeld door een gastro-enteroloog in New York Presbyterian -Columbia. Verder moet de patiënt in staat worden geacht herhaalde endoscopieprocedures door een anesthesioloog en/of gastro-enteroloog in NewYork Presbyterian-Columbia te verdragen.
4. Leeftijd 18 jaar of ouder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2
6. Radiologisch meetbare injecteerbare ziekte in de alvleesklier of operatiebed van eerder ≥1 cm, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
7. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die (1) geen hysterectomie [de chirurgische verwijdering van de baarmoeder] of bilaterale ovariëctomie [de chirurgische verwijdering van beide eierstokken] heeft ondergaan of (2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor ten minste 24 opeenvolgende maanden [d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad tijdens de voorgaande 24 opeenvolgende maanden]) moet:

   i. Ofwel verplicht u zich om daadwerkelijk af te zien van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden herzien), of stemt u ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken en hieraan te voldoen (</=1% faalpercentage per jaar) zonder onderbreking, 28 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie (inclusief dosisonderbrekingen), en tijdens de studiemedicatie of gedurende een periode van 30 dagen na voltooiing van de behandeling. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

   ii. Een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de inschrijving. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Dit geldt zelfs als de proefpersoon daadwerkelijk onthouding van heteroseksueel contact beoefent.

9. Mannelijke proefpersonen moeten echte onthouding beoefenen of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 30 dagen na stopzetting van de behandeling, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan .

10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd zonder behoefte aan hematopoietische groeifactor of transfusieondersteuning:

    • Hemoglobine ≥8,0g/dl
    • Bloedplaatjes ≥75.000/microliter (mcL)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 (1,5x109/L)
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of direct bilirubine ≤ ULN met totaal bilirubine >1,5 x ULN
    • Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT)/alaninetransaminase (ALAT) (SGPT) ≤1,5 ​​x ULN
    • INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN Tenzij de patiënt therapeutische anticoagulantia gebruikt, in welk geval de internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia moeten liggen
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 door Cockcroft-Gault
    • Lipase ≤3 x ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Cystische alvleesklierkanker. Microcystische ziekte kan in aanmerking komen

2. Patiënten met alvleeskliermetastasen waarvan wordt aangenomen dat ze het vermogen van de patiënt om gedurende de volledige duur aan het onderzoek deel te nemen, beperken (d.w.z. >3 maanden), inclusief maar niet beperkt tot:

   A. Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder hersenmetastasen of hersenmetastasen als gevolg van extrinsieke ziekte in het bot of dura b. Aanwezigheid van meer dan 5 levermetastasen of één levermetastase van meer dan 3 cm c. Zuurstofbehoefte toe te schrijven aan pleurale effusie of ander kwaadaardig proces d. Symptomatische ascites of radiografisch bewijs van meer dan sporen ascites

3. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar met de volgende uitzonderingen:

   1. maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte en heeft gedurende meer dan 3 jaar geen chemotherapie gekregen vóór randomisatie en voelde een laag risico op recidief door de behandelend arts
   2. adequaat behandelde niet-melanome huidkanker zonder bewijs van ziekte op het moment van randomisatie • adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte op het moment van randomisatie
   3. adequaat behandeld ductaal borstcarcinoom in situ zonder bewijs van ziekte op het moment van randomisatie • intra-epitheliale neoplasie van de prostaat zonder bewijs van prostaatkanker op het moment van randomisatie
   4. adequaat behandeld oppervlakkig of in situ blaascarcinoom zonder bewijs van ziekte op het moment van randomisatie
4. Pancreatitis die actief is of in de voorgaande 3 maanden is opgetreden en waarbij naar het oordeel van de endoscopist tumorinjectie waarschijnlijk ernstige terugkerende pancreatitis zou veroorzaken.

5. Eerdere chemotherapie of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie of niet hersteld tot CTCAE-graad 1 of beter van een bijwerking op het moment van inschrijving als gevolg van kankertherapie die meer dan 28 dagen voorafgaand aan inschrijving is toegediend. of eerdere biologische kankertherapie, gerichte therapie of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie of onopgeloste graad 2 of hogere toxiciteit van eerdere behandeling, waaronder chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, op het moment van inschrijving in het onderzoek. De volgende doorlopende behandelingen zijn toegestaan:

   1. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
   2. Hormoontherapie voor primaire preventie van borstkanker

5. Patiënten mogen tijdens de studie geen Coumadin krijgen. Patiënten kunnen laagmoleculaire heparine of nieuwe orale anticoagulantia (bijv. dabigatran, apixaban, rivaroxaban) op voorwaarde dat de dosis 1-2 dagen wordt aangehouden voordat injecties worden gegeven en biopsies worden uitgevoerd volgens het protocol. Bloedplaatjesaggregatieremmers en kruidensubstanties zijn toegestaan ​​ter beoordeling van de behandelend endoscopist.

6. Bestraling van de buikstreek binnen 28 dagen na de eerste dosis therapie of eerdere radiotherapie waarbij het veld de injectieplaatsen niet overlapt of niet-immunosuppressieve gerichte therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving of niet is hersteld tot CTCAE-graad 1 of beter van een bijwerking als gevolg van kankertherapie die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving is toegediend. .

7. De patiënt is op het moment van inschrijving niet hersteld tot CTCAE-graad 1 of beter van een bijwerking als gevolg van kankertherapie die meer dan 28 dagen voorafgaand aan inschrijving is toegediend

8. Eerdere biologische kankertherapie, gerichte therapie of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis therapie of grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of niet hersteld tot CTCAE-graad 1 of hoger van bijwerking als gevolg van toegediende kankertherapie meer dan 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving. Adjuvante hormoontherapie is toegestaan..

9. Onopgeloste graad 2 of hogere toxiciteit van de meest recente behandeling, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, op het moment van inschrijving voor het onderzoek.

10. De volgende doorlopende behandelingen zijn toegestaan:

1. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva

2. Hormoontherapie voor primaire preventie van borstkanker

   11. Patiënten mogen tijdens de studie geen Coumadin krijgen. Patiënten kunnen laagmoleculaire heparine of nieuwe orale anticoagulantia (bijv. dabigatran, apixiban, rivaroxaban) op voorwaarde dat de dosis 1-2 dagen wordt aangehouden voordat injecties worden gegeven en biopsies worden uitgevoerd volgens het protocol. Bloedplaatjesaggregatieremmers en kruidensubstanties zijn toegestaan ​​ter beoordeling van de behandelend endoscopist.

   12. Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpesinfectie (bijv. herpetische keratitis of encefalitis) of vereist intermitterende of chronische systemische (intraveneuze of orale) behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. aciclovir), anders dan intermitterend plaatselijk gebruik.

   13. Eerdere behandeling met talimogene laherparepvec of een ander oncolytisch virus

   14. Voorafgaande therapie met tumorvaccin

   15. Levend vaccin gekregen binnen 28 dagen na inschrijving tumor

   16. Momenteel onder behandeling met een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek, of < 28 dagen sinds het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoekshulpmiddel of geneesmiddelonderzoek(en). Andere onderzoeksprocedures tijdens deelname aan dit onderzoek zijn uitgesloten

   17. Bekend met een acute of chronische actieve hepatitis B-infectie, hepatitis C-infectie of bekend met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

   18. Van de proefpersoon is bekend dat hij gevoelig is voor talimogene laherparepvec of een van zijn componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend.

   19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc) en C. difficile, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken vereisten. Dit omvat bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

   20. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

   21. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

   22. Vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is om aanvaardbare methode(n) van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec. (Opmerking: vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als: elke vrouw die postmenopauzaal is [leeftijd > 55 jaar met uitblijven van menstruatie gedurende 12 of meer maanden of minder dan 55 jaar maar geen spontane menstruatie gedurende ten minste 2 jaar of minder dan 55 jaar en spontane menstruatie in de afgelopen 1 jaar, maar momenteel amenorroe (bijv. spontaan of secundair aan hysterectomie), en met postmenopauzale gonadotropinespiegels (luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoonspiegels > 40 IE/L) of postmenopauzale oestradiolspiegels (< 5 ng/dL) of volgens de definitie van "postmenopauzaal bereik" voor het betrokken laboratorium] of die een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan).

   23. Seksueel actieve proefpersonen en hun partners die niet bereid zijn om latexcondooms voor mannen of vrouwen te gebruiken om mogelijke overdracht van virussen te voorkomen tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na de behandeling met talimogene laherparepvec.

   24. Patiënten die borstvoeding geven, mogen niet deelnemen aan de studie en vrouwen moeten zich verplichten om tijdens de studie geen borstvoeding te geven.

   25. Proefpersoon die niet bereid is de blootstelling met zijn/haar bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door HSV-1 veroorzaakte complicaties, zoals personen met immunosuppressie, personen waarvan bekend is dat ze een hiv-infectie hebben, zwangere vrouwen of kinderen onder de leeftijd van 1 jaar, tijdens de behandeling met talimogene laherparepvec en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec.

   Immunotherapie-gerelateerde uitsluitingscriteria:

   26. Voorgeschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie.

   • Het gebruik van inhalatie- of orale corticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.

     27. Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.

     28. Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

   • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
   • Hiv-positief
   • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving
   • Gelijktijdige opportunistische infectie