用于去势抵抗性前列腺癌的 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞
2026年2月19日 更新者：University of Pennsylvania
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞在晚期去势抵抗性前列腺癌患者中的 I 期研究
这是一项单中心、单组 I 期研究，旨在确定在转移性去势抵抗性前列腺患者中静脉内施用慢病毒转导的双重 PSMA 特异性/TGFβ 抗性 CAR 修饰的自体 T 细胞（CART-PSMA-TGFβRDN 细胞）的安全性和可行性癌症。
研究概览
详细说明
这是一项 I 期研究，评估慢病毒转导的 PSMA-TGFβRDN 自体 CAR T 细胞在 3+3 剂量递增设计中使用和不使用环磷酰胺/氟达拉滨淋巴细胞耗竭化疗的安全性和可行性。 受试者必须根据他们的群组分配接受 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞剂量，以便被视为可评估该剂量水平的 DLT 评估。 未按照队列分配接受 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的受试者将无法评估 DLT 评估/MTD 确定，但仍将按照方案进行跟踪，并将包括在总体安全性分析以及分析中次要和探索性终点。 登记但未接受 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的受试者将从研究中移除并替换。
将探索最多 5 个给药队列，如下所示：
- 第 1 组受试者（N=3 或 6）：将在第 0 天接受单剂量的 1-3 x 107/m2 慢病毒转导的 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞，无需任何预处理化疗方案。 如果发生 1 个 DLT/3 个受试者，该研究将在该剂量水平招募另外 3 个受试者。 如果出现 0 个 DLT/3 个受试者或 1 个 DLT/6 个受试者，研究将进入队列 2。如果 2 个 DLT/3 个受试者在 1-3 x 107/m2 细胞的剂量下出现，则该队列的招募将停止并且剂量将降低 10 倍至 1-3 x 106 个细胞/m2（队列 -1）。 在这种情况下，最多 6 名受试者将被纳入队列 -1。
- 第 2 组受试者（N=3 或 6）：将在第 0 天接受单剂量的 1-3 x 108/m2 慢病毒转导的 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞，无需任何预处理化疗方案。 如果发生 1 个 DLT/3 个受试者，该研究将在该剂量水平上招募另外 3 个受试者。 如果出现 0 个 DLT/3 个受试者或 1 个 DLT/6 个受试者，则研究将前进到如果出现 2 个 DLT/3 个受试者，则研究将停止并宣布最大耐受剂量 (MTD)。
队列 1 和队列 2 最初设计用于识别 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的 MTD。 在给定队列中仅观察到 0/3 或 1/6 DLT 的最高剂量水平将定义为队列 3 中用于评估的 MTD。
队列 3 关闭协议 V10
第 3 组受试者（N=3 至 9）：在使用环磷酰胺 300 mg/m2 /天和氟达拉滨 30 mg/m2/天，持续 3 天；安排淋巴细胞清除化疗，化疗的最后一天是输注 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞前 3 天（± 1 天）。 该治疗方案将评估如下：
- 如果 0 DLT /3 受试者发生，该研究将招募额外的 6 名患者以确认进一步评估该治疗方案的安全性。
- 如果发生 1 个 DLT/3 名受试者，该研究将在该剂量水平招募另外 3 名受试者以进一步评估安全性。 如果 1 名 DLT/6 名受试者确定了该治疗方案的安全性，则可以招募另外 3 名受试者以进一步评估该治疗方案的安全性。
- 如果出现 2 个 DLT/3 名受试者或 2 个 DLT/6 名受试者，则将停止加入该队列，并且 CART-PSMA-TGFβRDN 剂量将降级至 1x107/m2 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞并进行淋巴细胞清除化疗（队列-3). 至少 3 名受试者将在队列 -3 降级队列中接受治疗。
- 队列 -3 受试者（N=3 至 6）：如果队列 3 出现不可接受的毒性，将开放。参加该队列的受试者将接受单剂量的 1-3 x 107/m2 慢病毒转导的 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞在第 0 天，在 3 天内给予环磷酰胺 300 mg/m2/天和氟达拉滨 30 mg/m2/天的淋巴细胞清除化疗后；安排淋巴细胞清除化疗，化疗的最后一天是输注 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞前 3 天（± 1 天）。 最多 6 名受试者将在该剂量递减队列中接受治疗，以证明该方案的安全性。
一旦队列 -3 给药方案的安全性得到确定，新的剂量递增队列 4 将开放注册。 队列 4 中的前 3 次输注将错开 28 天，以便评估 DLT。 如果在此队列中的前三名受试者中未发现安全问题，则队列 4 中的后续输注将至少错开 14 天。
• 队列 4 受试者（N=3 至 6）：参加该队列的受试者将接受 0.70-1.00 的单次剂量 x 108 慢病毒转导的 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞在第 0 天，在 3 天内给予环磷酰胺 300 mg/m2/天和氟达拉滨 30 mg/m2/天的淋巴细胞清除化疗后。 将安排淋巴消耗性化疗，使得化疗的最后一天是输注 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞前 3 天（± 1 天）。
- 如果发生 1 个 DLT/3 个受试者，该研究将在该剂量水平上招募另外 3 个受试者。 如果发生 1 个 DLT/6 个受试者，则该剂量水平将被确定为安全的； CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的安全性可能会作为后续扩展修正案的一部分继续进一步探索。
- 如果发生 0 DLT/3 名受试者，该研究将在该剂量水平招募另外 3 名受试者以进一步评估安全性。 如果发生 0 个 DLT/6 个受试者或 1 个 DLT/6 个受试者，则该剂量水平将被确定为安全的； CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的安全性可能会作为后续扩展修正案的一部分继续进一步探索。 .
- 如果在任何时候发生 2 次 DLT，则该队列的注册将停止，研究将暂停以进行进一步调查。
根据研究者的判断，受试者可以在第 28 天后的任何时间点接受 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的“再治疗”，前提是已确定队列定义的治疗方案的安全性。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
23
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 转移性去势抵抗性前列腺癌
- ≥10% 的肿瘤细胞表达 PSMA，如活检组织的免疫组织化学分析所示。 协议版本 15 已退役
- 骨转移性疾病和/或可测量的非骨转移性疾病（淋巴结或内脏）的影像学证据
- ≥ 18 岁的患者
- ECOG 性能状态 0 - 1
足够的器官功能，定义如下：
- 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dl 或肌酐清除率 ≥ 60 cc/min
- 血清总胆红素 < 1.5x ULN
- 血清 ALT/AST < 2x ULN
由医师-研究者确认资格后 4 周内有足够的血液储备，定义如下：
- 血红蛋白 > 10 克/分升
- 血小板 > 100 k/ul
- ANC > 1.5 k/ul 注意：受试者不得依赖输血
进行性去势抵抗性前列腺癌的证据，定义如下：
- 在使用或不使用雄激素剥夺疗法的情况下去势睾酮水平 (< 50 ng/ml) 和
- 在医生确认资格之前的 12 周内有以下疾病进展措施之一的证据：
一世。软组织进展符合 RECIST 1.1 标准 ii. 骨扫描显示有 2 个或更多新病灶的骨病进展（根据 PCWG2 标准） iii. 血清 PSA 至少增加 25% 并且从最低点绝对增加 2 ng/ml 或更多（根据 PCWG2 标准）
- 先前使用至少一种标准初始疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（即 多西紫杉醇化疗、17α裂合酶抑制剂或二代抗雄激素疗法）
- 提供书面知情同意书
- 具有生殖潜力的受试者必须同意使用可接受的节育方法
排除标准：
- 在医师-研究者确认资格之前的 2 个月内，使用免疫检查点抑制剂和免疫偶联疗法进行治疗，包括纳武单抗、派姆单抗、atezolizumab、ipilimumab 和/或 durvalumab。 癌症疫苗疗法（例如 Sipuleucel-T 或 PROSTVAC）可作为先行疗法。 如果实验室全血细胞计数符合上述所有纳入标准，并且在前 4 周内没有输血支持，则允许镭 223 作为先前的治疗线。
- 过去 3 年内有活动性非治愈性非前列腺原发性恶性肿瘤病史
- PSA 升高但从未有转移性疾病的放射学证据（即 '生化复发') 协议版本 6 已退役
- 需要长期使用全身皮质类固醇治疗的受试者。 患者可能正在服用低剂量的类固醇（≤10mg 泼尼松当量）。
- 曾接受过 4 种以上治疗去势抵抗性前列腺癌的受试者（不包括促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂，或第一代抗雄激素疗法）。 注意：在去势敏感环境中给予多西紫杉醇或阿比特龙/泼尼松将算作先前的治疗线。 使用协议 V13 退役
- 根据纽约心脏协会分类，患有 III/IV 级心血管残疾的受试者
- 具有影响脊髓功能的症状性椎体转移的受试者（根据临床病史、体格检查或 MRI 成像确定）
- 活动性自身免疫性疾病，包括结缔组织病、葡萄膜炎、炎症性肠病或多发性硬化症；或需要长期免疫抑制治疗的严重（由医师-研究者判断）自身免疫性疾病病史
- 持续或活动性感染的患者。
- 对研究产品辅料（人血清白蛋白、DMSO 和 Dextran 40）过敏或超敏反应的历史
- 活动性乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 感染。
- 临床研究者认为会显着增加无法控制的 CRS 或 CAR 神经毒性风险的活跃医疗状况。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：队列 1
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞 1-3x10^7 第 0 天
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自体CAR T细胞
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实验性的：队列 2
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞 1-3x10^8 第 0 天
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自体CAR T细胞
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实验性的：队列-3
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞 1-3x10^7 第 0 天
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自体CAR T细胞
在 3 天内给予 300 mg/m2/天
在 3 天内给予 30 mg/m2/天
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实验性的：队列 4
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞 0.70-1.00
x 10^8 第 0 天
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自体CAR T细胞
在 3 天内给予 300 mg/m2/天
在 3 天内给予 30 mg/m2/天
|
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实验性的：队列 3
CART-PSMA-TGFβRDN 细胞在第 0 天的 MTD（由队列 1-2 建立）
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自体CAR T细胞
在 3 天内给予 300 mg/m2/天
在 3 天内给予 30 mg/m2/天
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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可能、可能或肯定与参与研究相关的研究相关不良事件、实验室毒性和临床事件的发生。
大体时间：15年
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使用 CTCAE v 4.03
|
15年
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临床可行性定义为参加本方案但未接受 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的受试者的频率。
大体时间：30天
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30天
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制造可行性取决于产品放行失败的频率和剂量失败（无法达到目标剂量）的发生率。
大体时间：30天
|
30天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过RECIST评估CART-PSMA-TGFβRDN细胞的临床抗肿瘤作用
大体时间：6个月
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软组织疾病的 RECIST 1.1 标准
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6个月
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通过PCWG2评估CART-PSMA-TGFβRDN细胞的临床抗肿瘤作用
大体时间：6个月
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骨病的 PCWG2 标准
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6个月
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通过血清 PSA 测量评估 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的临床抗肿瘤作用
大体时间：6个月
|
血清 PSA 测量
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6个月
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通过总生存期 (OS) 评估 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的临床抗肿瘤作用。
大体时间：15年
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15年
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通过无进展生存期 (PFS) 的受试者数量评估 CART-PSMA-TGFβRDN 细胞的临床抗肿瘤作用。
大体时间：15年
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15年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Naomi Haas, MD、Universtiy of Pennsylvania
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kloss CC, Lee J, Zhang A, Chen F, Melenhorst JJ, Lacey SF, Maus MV, Fraietta JA, Zhao Y, June CH. Dominant-Negative TGF-beta Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Mol Ther. 2018 Jul 5;26(7):1855-1866. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003. Epub 2018 May 8.
- Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, Lacey SF, Rech AJ, Davis MM, Hwang WT, Lal P, Carpenter EL, Maude SL, Plesa G, Vapiwala N, Chew A, Moniak M, Sebro RA, Farwell MD, Marshall A, Gilmore J, Lledo L, Dengel K, Church SE, Hether TD, Xu J, Gohil M, Buckingham TH, Yee SS, Gonzalez VE, Kulikovskaya I, Chen F, Tian L, Tien K, Gladney W, Nobles CL, Raymond HE; Prostate Cancer Cellular Therapy Program Investigators; Hexner EO, Siegel DL, Bushman FD, June CH, Fraietta JA, Haas NB. PSMA-targeting TGFbeta-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1. Epub 2022 Mar 21.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月8日
初级完成 (估计的)
2038年9月8日
研究完成 (估计的)
2038年12月8日
研究注册日期
首次提交
2017年3月20日
首先提交符合 QC 标准的
2017年3月20日
首次发布 (实际的)
2017年3月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年2月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年2月19日
最后验证
2026年2月1日
更多信息
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