Cellules CART-PSMA-TGFβRDN pour le cancer de la prostate résistant à la castration
Étude de phase I sur les cellules CART-PSMA-TGFβRDN chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé résistant à la castration
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase I évaluant l'innocuité et la faisabilité des cellules CAR T autologues PSMA-TGFβRDN transduites de manière lentivirale administrées avec et sans chimiothérapie lymphodéplétive cyclophosphamide/fludarabine dans un schéma d'escalade de dose 3+3. Les sujets doivent recevoir la dose de cellules CART-PSMA-TGFβRDN conformément à leur affectation de cohorte afin d'être considérés comme évaluables pour les évaluations DLT à ce niveau de dose. Les sujets qui ne reçoivent pas de cellules CART-PSMA-TGFβRDN conformément à leur affectation de cohorte ne seront pas évaluables pour les évaluations DLT / détermination MTD, mais ils seront toujours suivis par protocole et seront inclus dans l'analyse de sécurité globale, ainsi que l'analyse des critères secondaires et exploratoires. Les sujets qui s'inscrivent mais ne reçoivent pas de cellules CART-PSMA-TGFβRDN seront retirés de l'étude et remplacés.
Jusqu'à 5 cohortes de dosage seront explorées comme suit :
- Sujets de la cohorte 1 (N = 3 ou 6) : recevront une dose unique de 1 à 3 x 107/m2 de cellules CART-PSMA-TGFβRDN transduites par voie lentivirale au jour 0 sans aucune chimiothérapie de conditionnement. Si 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose. Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/6 se produit, l'étude passera à la cohorte 2. Si 2 sujets DLT/3 se produisent à la dose de 1-3 x 107/m2 de cellules, alors le recrutement dans cette cohorte sera arrêté et la dose sera réduite de 10 fois à 1-3 x 106 cellules/m2 (cohorte -1). Dans cette situation, jusqu'à 6 sujets seront inscrits dans la Cohorte -1.
- Sujets de la cohorte 2 (N = 3 ou 6) : recevront une dose unique de 1 à 3 x 108/m2 de cellules CART-PSMA-TGFβRDN transduites par voie lentivirale au jour 0 sans aucune chimiothérapie de conditionnement. Si 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose. Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/6 se produit, l'étude passera à Si 2 sujets DLT/3 se produisent, alors l'étude s'arrêtera et déclarera la dose maximale tolérée (MTD).
Les cohortes 1 et 2 ont été initialement conçues pour identifier le MTD des cellules CART-PSMA-TGFβRDN. Le niveau de dose le plus élevé où seulement 0/3 ou 1/6 DLT ont été observés dans une cohorte donnée sera défini comme la MTD pour l'évaluation dans la Cohorte 3.
COHORTE 3 FERMÉE AVEC LE PROTOCOLE V10
Sujets de la cohorte 3 (N = 3 à 9) : recevront une dose unique de cellules CART-PSMA-TGFβRDN transduites par voie lentivirale au MTD (établi par les cohortes 1-2) au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec du cyclophosphamide 300 mg/m2/ jour et fludarabine 30 mg/m2/jour administrés pendant 3 jours ; la chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour de chimiothérapie soit 3 jours (± 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-PSMA-TGFβRDN. Ce régime de traitement sera évalué comme suit :
- Si 0 sujets DLT/3 surviennent, l'étude recrutera 6 patients supplémentaires pour confirmer l'évaluation de la sécurité de ce schéma thérapeutique.
- Si 1 sujets DLT/3 se produisent, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose pour évaluer davantage la sécurité. Si 1 sujets DLT/6 et que l'innocuité de ce schéma thérapeutique est établie, 3 autres sujets peuvent être recrutés pour évaluer davantage l'innocuité de ce schéma thérapeutique.
- Si 2 sujets DLT/3 ou 2 sujets DLT/6 se produisent, le recrutement dans cette cohorte sera arrêté et la dose de CART-PSMA-TGFβRDN sera réduite à 1 x 107/m2 de cellules CART-PSMA-TGFβRDN avec chimiothérapie lymphodéplétive (Cohorte -3). Au moins 3 sujets seraient traités dans la cohorte de désescalade de la cohorte -3.
- Cohorte -3 sujets (N=3 à 6) : ouvrira en cas de toxicité inacceptable dans la Cohorte 3. Les sujets inscrits dans cette cohorte recevront une dose unique de 1-3 x 107/m2 de cellules CART-PSMA-TGFβRDN transduites par lentivirus au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 300 mg/m2/jour et fludarabine 30 mg/m2/jour administrés pendant 3 jours ; la chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour de chimiothérapie soit 3 jours (± 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-PSMA-TGFβRDN. Jusqu'à 6 sujets seront traités dans cette cohorte à dose réduite pour démontrer l'innocuité de ce régime.
Une fois que l'innocuité du schéma posologique de la cohorte -3 a été établie, une nouvelle cohorte d'escalade de dose 4 sera ouverte à l'inscription. Les trois premières perfusions de la cohorte 4 seront échelonnées de 28 jours pour permettre l'évaluation des DLT. Si aucun problème de sécurité n'est identifié chez les trois premiers sujets de cette cohorte, les perfusions suivantes au sein de la cohorte 4 seront échelonnées d'au moins 14 jours.
• Sujets de la cohorte 4 (N = 3 à 6) : les sujets inscrits dans cette cohorte recevront une dose unique de 0,70-1,00 x 108 cellules CART-PSMA-TGFβRDN transduites de manière lentivirale au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec du cyclophosphamide 300 mg/m2/jour et de la fludarabine 30 mg/m2/jour administrés pendant 3 jours. La chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour de chimiothérapie soit 3 jours (± 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-PSMA-TGFβRDN.
- Si 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose. Si 1 DLT/6 sujets survient, ce niveau de dose sera établi comme sûr ; et la sécurité des cellules CART-PSMA-TGFβRDN peut continuer à être explorée plus avant dans le cadre d'un amendement d'expansion ultérieur.
- Si 0 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose pour évaluer davantage la sécurité. Si 0 sujet DLT/6 ou 1 sujet DLT/6 survient, ce niveau de dose sera établi comme sûr ; et la sécurité des cellules CART-PSMA-TGFβRDN peut continuer à être explorée plus avant dans le cadre d'un amendement d'expansion ultérieur. .
- Si 2 DLT se produisent à un moment quelconque, le recrutement dans cette cohorte sera arrêté et l'étude sera interrompue pour une enquête supplémentaire.
À la discrétion de l'investigateur, les sujets peuvent recevoir un "retraitement" avec des cellules CART-PSMA-TGFβRDN à tout moment après le jour 28, à condition que la sécurité du schéma thérapeutique défini par la cohorte ait été établie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- UNIVERSITY of PENNSYLVANIA
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
- ≥ 10 % de cellules tumorales exprimant le PSMA, comme démontré par une analyse immunohistochimique sur un tissu biopsié. RETIRÉ AVEC PROTOCOLE VERSION 15
- Preuve radiographique d'une maladie métastatique osseuse et/ou d'une maladie métastatique non osseuse mesurable (nodale ou viscérale)
- Patients ≥ 18 ans
- Statut de performance ECOG de 0 à 1
Fonction organique adéquate, telle que définie par :
- Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine ≥ 60 cc/min
- Bilirubine totale sérique < 1,5 x LSN
- ALT/AST sérique < 2x LSN
Réserve hématologique adéquate dans les 4 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur, telle que définie par :
- Hb > 10 g/dl
- PLT > 100 k/ul
- ANC > 1,5 k/ul Remarque : Les sujets ne doivent pas être dépendants des transfusions
Preuve d'un adénocarcinome de la prostate progressif résistant à la castration, tel que défini par :
- Castrer les taux de testostérone (< 50 ng/ml) avec ou sans recours à un traitement de privation d'androgènes ET
- Preuve de l'une des mesures suivantes de progression de la maladie au cours des 12 semaines précédant la confirmation de l'admissibilité par le médecin :
je. progression des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 ii. progression de la maladie osseuse avec 2 nouvelles lésions ou plus à la scintigraphie osseuse (selon les critères du PCWG2) iii. augmentation du PSA sérique d'au moins 25 % et augmentation absolue de 2 ng/ml ou plus à partir du nadir (selon les critères du PCWG2)
- Traitement antérieur avec au moins un traitement initial standard pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (c.-à-d. chimiothérapie au docétaxel, inhibiteur de la 17α lyase ou traitement anti-androgène de deuxième génération)
- Fournit un consentement éclairé écrit
- Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables
Critère d'exclusion:
- Traitement avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et des thérapies immunoconjuguées, y compris le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizumab, l'ipilimumab et/ou le durvalumab, dans les 2 mois précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur. Les thérapies vaccinales anticancéreuses (telles que Sipuleucel-T ou PROSTVAC) sont autorisées comme ligne de traitement préalable. Le radium-223 est autorisé en tant que ligne de traitement préalable, à condition que les numérations globulaires complètes en laboratoire répondent à tous les critères d'inclusion ci-dessus, sans soutien transfusionnel au cours des 4 semaines précédentes.
- Antécédents d'une tumeur maligne primaire active non curative non prostatique au cours des 3 années précédentes
- Les sujets avec un PSA croissant, mais qui n'ont jamais eu de signes radiologiques de maladie métastatique (c'est-à-dire 'récidive biochimique') RETIRÉ AVEC LA VERSION 6 DU PROTOCOLE
- Sujets nécessitant l'utilisation chronique d'une corticothérapie systémique. Les patients peuvent recevoir une faible dose de stéroïdes (≤ 10 mg d'équivalent de prednisone).
- - Sujets ayant reçu > 4 thérapies antérieures pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (à l'exclusion des agonistes ou antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante, ou des thérapies anti-androgènes de première génération). Remarque : Le docétaxel ou l'abiratérone/prednisone administrés dans un environnement sensible à la castration compteront comme une ligne de traitement antérieure. RETRAIT AVEC LE PROTOCOLE V13
- Sujets présentant une incapacité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association
- Sujets présentant des métastases vertébrales symptomatiques affectant la fonction de la moelle épinière (tel que déterminé par les antécédents cliniques, l'examen physique ou l'imagerie IRM)
- Maladie auto-immune active, y compris maladie du tissu conjonctif, uvéite, maladie intestinale inflammatoire ou sclérose en plaques ; ou des antécédents de maladie auto-immune grave (selon le jugement du médecin-investigateur) nécessitant un traitement immunosuppresseur prolongé
- Patients présentant une infection en cours ou active.
- Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40)
- Hépatite active B, hépatite C ou infection par le VIH.
- Condition médicale active qui, de l'avis du médecin-investigateur, augmenterait considérablement le risque de CRS incontrôlable ou de neurotoxicité CAR.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Cohorte 1
Cellules CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^7 Jour 0
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cellules CAR T autologues
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Expérimental: Cohorte 2
Cellules CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^8 Jour 0
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cellules CAR T autologues
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Expérimental: Cohorte -3
Cellules CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^7 Jour 0
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cellules CAR T autologues
300 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
30 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
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Expérimental: Cohorte 4
Cellules CART-PSMA-TGFβRDN 0,70-1,00
x 10^8 Jour 0
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cellules CAR T autologues
300 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
30 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
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Expérimental: Cohorte 3
Cellules CART-PSMA-TGFβRDN au MTD (établi par les cohortes 1-2) au jour 0
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cellules CAR T autologues
300 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
30 mg/m2/jour administrés sur 3 jours
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Occurrence d'événements indésirables liés à l'étude, de toxicités de laboratoire et d'événements cliniques qui sont possiblement, probablement ou définitivement liés à la participation à l'étude.
Délai: 15 ans
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en utilisant CTCAE version 4.03
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15 ans
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La faisabilité clinique est définie comme la fréquence des sujets inscrits à ce protocole qui ne reçoivent pas de cellules CART-PSMA-TGFβRDN.
Délai: 30 jours
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30 jours
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La faisabilité de la fabrication est déterminée par la fréquence des échecs de libération du produit et l'occurrence des échecs de dose (incapacité à atteindre la dose cible).
Délai: 30 jours
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30 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer l'effet antitumoral clinique des cellules CART-PSMA-TGFβRDN par RECIST
Délai: 6 mois
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Critères RECIST 1.1 pour les maladies des tissus mous
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6 mois
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Évaluer l'effet antitumoral clinique des cellules CART-PSMA-TGFβRDN par PCWG2
Délai: 6 mois
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Critères PCWG2 pour les maladies osseuses
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6 mois
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Évaluer l'effet anti-tumoral clinique des cellules CART-PSMA-TGFβRDN par mesure du PSA sérique
Délai: 6 mois
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mesure du PSA sérique
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6 mois
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Évaluer l'effet antitumoral clinique des cellules CART-PSMA-TGFβRDN par survie globale (OS).
Délai: 15 ans
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15 ans
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Évaluer l'effet anti-tumoral clinique des cellules CART-PSMA-TGFβRDN par nombre de sujets avec survie sans progression (PFS).
Délai: 15 ans
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15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Naomi Haas, MD, Universtiy of Pennsylvania
Publications et liens utiles
Publications générales
- Kloss CC, Lee J, Zhang A, Chen F, Melenhorst JJ, Lacey SF, Maus MV, Fraietta JA, Zhao Y, June CH. Dominant-Negative TGF-beta Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Mol Ther. 2018 Jul 5;26(7):1855-1866. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003. Epub 2018 May 8.
- Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, Lacey SF, Rech AJ, Davis MM, Hwang WT, Lal P, Carpenter EL, Maude SL, Plesa G, Vapiwala N, Chew A, Moniak M, Sebro RA, Farwell MD, Marshall A, Gilmore J, Lledo L, Dengel K, Church SE, Hether TD, Xu J, Gohil M, Buckingham TH, Yee SS, Gonzalez VE, Kulikovskaya I, Chen F, Tian L, Tien K, Gladney W, Nobles CL, Raymond HE; Prostate Cancer Cellular Therapy Program Investigators; Hexner EO, Siegel DL, Bushman FD, June CH, Fraietta JA, Haas NB. PSMA-targeting TGFbeta-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1. Epub 2022 Mar 21.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Tumeurs génitales, homme
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies génitales, sexe masculin
- Maladies de la prostate
- Maladies urogénitales masculines
- Tumeurs prostatiques
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- UPCC 32816, 826250
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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