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Células CART-PSMA-TGFβRDN para el cáncer de próstata resistente a la castración

25 de abril de 2024 actualizado por: University of Pennsylvania

Estudio de fase I de células CART-PSMA-TGFβRDN en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a la castración

Este es un estudio de Fase I de un solo centro y un solo brazo para establecer la seguridad y la viabilidad de las células T autólogas modificadas con CAR modificadas con CAR específicas para PSMA duales/resistentes a TGFβ transducidas lentiviralmente administradas por vía intravenosa (células CART-PSMA-TGFβRDN) en pacientes con próstata metastásica resistente a la castración. cáncer.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio de Fase I que evalúa la seguridad y viabilidad de las células T CAR autólogas PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente administradas con y sin quimioterapia de depleción de linfocitos con ciclofosfamida/fludarabina en un diseño de aumento de dosis de 3+3. Los sujetos deben recibir la dosis de células CART-PSMA-TGFβRDN según su asignación de cohorte para que se consideren evaluables para las evaluaciones de DLT en ese nivel de dosis. Los sujetos que no reciban células CART-PSMA-TGFβRDN según su asignación de cohorte no serán evaluables para las evaluaciones de DLT/determinación de MTD; sin embargo, seguirán siendo seguidos por protocolo y se incluirán en el análisis de seguridad general, así como en el análisis de criterios de valoración secundarios y exploratorios. Los sujetos que se inscriban pero no reciban células CART-PSMA-TGFβRDN serán eliminados del estudio y reemplazados.

Se explorarán hasta 5 cohortes de dosificación de la siguiente manera:

  • Sujetos de la cohorte 1 (N=3 o 6): recibirán una dosis única de 1-3 x 107/m2 de células CART-PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente el día 0 sin ningún régimen quimioterapéutico de acondicionamiento. Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis. Si se producen 0 sujetos DLT/3 o 1 sujetos DLT/6, el estudio avanzará a la cohorte 2. Si se producen 2 sujetos DLT/3 con una dosis de 1-3 x 107/m2 de células, se detendrá la inscripción en esta cohorte y se la dosis se reducirá 10 veces a 1-3 x 106 células/m2 (Cohorte -1). En esta situación, se inscribirán hasta 6 sujetos en la Cohorte -1.
  • Sujetos de la cohorte 2 (N=3 o 6): recibirán una dosis única de 1-3 x 108/m2 de células CART-PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente el día 0 sin ningún régimen quimioterapéutico de acondicionamiento. Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis. Si ocurren 0 DLT/3 sujetos o 1 DLT/6 sujetos, el estudio avanzará a Si ocurren 2 DLT/3 sujetos, entonces el estudio se detendrá y declarará la dosis máxima tolerada (MTD).

Las cohortes 1 y 2 se diseñaron originalmente para identificar la MTD de las células CART-PSMA-TGFβRDN. El nivel de dosis más alto en el que solo se observaron 0/3 o 1/6 DLT en una cohorte determinada se definirá como la MTD para la evaluación en la Cohorte 3.

COHORTE 3 CERRADA CON PROTOCOLO V10

  • Sujetos de la cohorte 3 (N=3 a 9): recibirán una dosis única de células CART-PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente en el MTD (establecido por las cohortes 1-2) el día 0, después de la quimioterapia de reducción de linfocitos con ciclofosfamida 300 mg/m2/ día y fludarabina 30 mg/m2/día administrados durante 3 días; la quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día de quimioterapia sea 3 días (± 1 día) antes de la infusión de células CART-PSMA-TGFβRDN. Este régimen de tratamiento se evaluará de la siguiente manera:

    • Si se producen 0 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 6 pacientes adicionales para confirmar la evaluación adicional de la seguridad de este régimen de tratamiento.
    • Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis para evaluar más a fondo la seguridad. Si se establece 1 DLT/6 sujetos y la seguridad de este régimen de tratamiento, se pueden inscribir otros 3 sujetos para evaluar más a fondo la seguridad de este régimen de tratamiento.
    • Si se producen 2 sujetos DLT/3 o 2 sujetos DLT/6, se detendrá la inscripción en esta cohorte y la dosis de CART-PSMA-TGFβRDN se reducirá a 1x107/m2 de células CART-PSMA-TGFβRDN con quimioterapia de reducción de linfocitos (Cohorte -3). Al menos 3 sujetos serían tratados en la cohorte de desescalada de la Cohorte -3.
  • Sujetos de la cohorte -3 (N=3 a 6): se abrirá en caso de toxicidad inaceptable en la cohorte 3. Los sujetos inscritos en esta cohorte recibirán una dosis única de 1-3 x 107/m2 de células CART-PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente el día 0, después de la quimioterapia de depleción de linfocitos con ciclofosfamida 300 mg/m2/día y fludarabina 30 mg/m2/día administrados durante 3 días; la quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día de quimioterapia sea 3 días (± 1 día) antes de la infusión de células CART-PSMA-TGFβRDN. Se tratarán hasta 6 sujetos en esta cohorte de dosis desescalada para demostrar la seguridad de este régimen.

Una vez que se haya establecido la seguridad del régimen de dosificación de la Cohorte -3, se abrirá un nuevo aumento de dosis en la Cohorte 4 para la inscripción. Las tres primeras infusiones en la cohorte 4 se escalonarán 28 días para permitir la evaluación de DLT. Si no se identifican problemas de seguridad en los primeros tres sujetos dentro de esta cohorte, las infusiones posteriores dentro de la Cohorte 4 se escalonarán al menos 14 días.

• Sujetos de la cohorte 4 (N=3 a 6): los sujetos inscritos en esta cohorte recibirán una dosis única de 0,70-1,00 x 108 células CART-PSMA-TGFβRDN transducidas lentiviralmente el día 0, después de la quimioterapia de eliminación de linfocitos con ciclofosfamida 300 mg/m2/día y fludarabina 30 mg/m2/día administrados durante 3 días. La quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día de quimioterapia sea 3 días (± 1 día) antes de la infusión de células CART-PSMA-TGFβRDN.

  • Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis. Si ocurre 1 DLT/6 sujetos, este nivel de dosis se establecerá como seguro; y la seguridad de las células CART-PSMA-TGFβRDN puede continuar explorándose más a fondo como parte de una enmienda de expansión posterior.
  • Si ocurre 0 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis para evaluar más a fondo la seguridad. Si ocurre 0 DLT/6 sujetos o 1 DLT/6 sujetos, este nivel de dosis se establecerá como seguro; y la seguridad de las células CART-PSMA-TGFβRDN puede continuar explorándose más a fondo como parte de una enmienda de expansión posterior. .
  • Si ocurren 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en esta cohorte y el estudio se detendrá para una investigación adicional.

A discreción del investigador, los sujetos pueden recibir un "retratamiento" con células CART-PSMA-TGFβRDN en cualquier momento después del día 28, siempre que se haya establecido la seguridad del régimen de tratamiento definido por la cohorte.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

23

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • University of Pennsylvania

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
  2. ≥10 % de células tumorales que expresan PSMA, como lo demuestra el análisis inmunohistoquímico en tejido de biopsia. JUBILADO CON PROTOCOLO VERSIÓN 15
  3. Evidencia radiográfica de enfermedad metastásica ósea y/o enfermedad metastásica no ósea medible (ganglionar o visceral)
  4. Pacientes ≥ 18 años de edad
  5. Estado funcional ECOG de 0 - 1

  6. Función adecuada de los órganos, definida por:

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 60 cc/min
    2. Bilirrubina sérica total < 1,5x LSN
    3. ALT/AST en suero < 2x LSN

  7. Reserva hematológica adecuada dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico-investigador según lo definido por:

    1. Hgb > 10 g/dl
    2. PLT > 100 k/ul
    3. RAN > 1,5 k/ul Nota: los sujetos no deben depender de transfusiones

  8. Evidencia de adenocarcinoma de próstata resistente a la castración progresivo, definido por:

    1. Niveles de castración de testosterona (< 50 ng/ml) con o sin el uso de terapia de privación de andrógenos Y
    2. Evidencia de una de las siguientes medidas de enfermedad progresiva en las 12 semanas anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico:

    i. progresión de los tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1 ii. progresión de la enfermedad ósea con 2 o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea (según los criterios PCWG2) iii. aumento del PSA sérico de al menos un 25 % y un aumento absoluto de 2 ng/ml o más desde el punto más bajo (según los criterios PCWG2)

  9. Terapia previa con al menos una terapia inicial estándar para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (es decir, quimioterapia con docetaxel, inhibidor de la liasa 17α o terapia antiandrogénica de segunda generación)
  10. Proporciona consentimiento informado por escrito.
  11. Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables

Criterio de exclusión:

  1. Tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios y terapias inmunoconjugadas, incluidos nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab y/o durvalumab, dentro de los 2 meses anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador. Las terapias con vacunas contra el cáncer (como Sipuleucel-T o PROSTVAC) están permitidas como una línea de terapia previa. El radio-223 está permitido como una línea de terapia previa, siempre que los hemogramas completos de laboratorio cumplan con todos los criterios de inclusión mencionados anteriormente, sin transfusiones de apoyo en las 4 semanas anteriores.
  2. Antecedentes de una neoplasia maligna primaria activa no curativa no prostática en los 3 años anteriores
  3. Sujetos con un PSA en aumento, pero que nunca han tenido evidencia radiológica de enfermedad metastásica (es decir, 'recurrencia bioquímica') JUBILADO CON PROTOCOLO VERSIÓN 6
  4. Sujetos que requieren el uso crónico de terapia con corticosteroides sistémicos. Los pacientes pueden recibir una dosis baja de esteroides (≤10 mg equivalentes a prednisona).
  5. Sujetos que hayan recibido > 4 terapias previas para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (excluyendo agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, o terapias antiandrogénicas de primera generación). Nota: Docetaxel o abiraterona/prednisona administrados en entornos sensibles a la castración contarán como una línea de terapia previa. JUBILADO CON PROTOCOLO V13
  6. Sujetos con discapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association
  7. Sujetos con metástasis vertebrales sintomáticas que afectan la función de la médula espinal (según lo determinado por la historia clínica, el examen físico o la resonancia magnética)
  8. Enfermedad autoinmune activa, que incluye enfermedad del tejido conectivo, uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple; o un historial de enfermedad autoinmune grave (según lo juzgado por el médico-investigador) que requiere terapia inmunosupresora prolongada
  9. Pacientes con infección en curso o activa.
  10. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los excipientes del producto del estudio (albúmina sérica humana, DMSO y Dextrano 40)
  11. Hepatitis B activa, hepatitis C o infección por VIH.
  12. Condición médica activa que, en la opinión del médico-investigador, aumentaría sustancialmente el riesgo de neurotoxicidad por CRS o CAR incontrolable.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohorte 1
Células CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^7 Día 0
Biológico: Células CART-PSMA-TGFβRDN
células CAR T autólogas
Experimental: Cohorte 2
Células CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^8 Día 0
Biológico: Células CART-PSMA-TGFβRDN
células CAR T autólogas
Experimental: Cohorte -3
Células CART-PSMA-TGFβRDN 1-3x10^7 Día 0
Biológico: Células CART-PSMA-TGFβRDN
células CAR T autólogas
Droga: Ciclofosfamida
300 mg/m2/día administrados durante 3 días
Droga: Fludarabina
30 mg/m2/día administrados durante 3 días
Experimental: Cohorte 4
Células CART-PSMA-TGFβRDN 0,70-1,00 x 10^8 Día 0
Biológico: Células CART-PSMA-TGFβRDN
células CAR T autólogas
Droga: Ciclofosfamida
300 mg/m2/día administrados durante 3 días
Droga: Fludarabina
30 mg/m2/día administrados durante 3 días
Experimental: Cohorte 3
Células CART-PSMA-TGFβRDN en el MTD (establecido por las cohortes 1-2) el día 0
Biológico: Células CART-PSMA-TGFβRDN
células CAR T autólogas
Droga: Ciclofosfamida
300 mg/m2/día administrados durante 3 días
Droga: Fludarabina
30 mg/m2/día administrados durante 3 días

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Ocurrencia de eventos adversos relacionados con el estudio, toxicidades de laboratorio y eventos clínicos que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionados con la participación en el estudio.
Periodo de tiempo: 15 años
usando CTCAE v 4.03
15 años
La viabilidad clínica se define como la frecuencia de sujetos inscritos en este protocolo que no reciben células CART-PSMA-TGFβRDN.
Periodo de tiempo: 30 dias
30 dias
La viabilidad de fabricación está determinada por la frecuencia de las fallas en la liberación del producto y la ocurrencia de fallas en las dosis (incapacidad para cumplir con la dosis objetivo).
Periodo de tiempo: 30 dias
30 dias

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluar el efecto antitumoral clínico de las células CART-PSMA-TGFβRDN por RECIST
Periodo de tiempo: 6 meses
Criterios RECIST 1.1 para enfermedad de tejidos blandos
6 meses
Evaluar el efecto antitumoral clínico de las células CART-PSMA-TGFβRDN por PCWG2
Periodo de tiempo: 6 meses
Criterios PCWG2 para enfermedad ósea
6 meses
Evaluar el efecto antitumoral clínico de las células CART-PSMA-TGFβRDN mediante la medición del PSA en suero
Periodo de tiempo: 6 meses
medición de PSA en suero
6 meses
Evalúe el efecto antitumoral clínico de las células CART-PSMA-TGFβRDN mediante la supervivencia general (OS).
Periodo de tiempo: 15 años
15 años
Evaluar el efecto antitumoral clínico de las células CART-PSMA-TGFβRDN por número de sujetos con supervivencia libre de progresión (PFS).
Periodo de tiempo: 15 años
15 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Pennsylvania

Investigadores

  • Investigador principal: Naomi Haas, MD, Universtiy of Pennsylvania

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de marzo de 2017

Finalización primaria (Estimado)

8 de septiembre de 2038

Finalización del estudio (Estimado)

8 de diciembre de 2038

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de marzo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de marzo de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

24 de marzo de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

26 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • UPCC 32816, 826250

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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