거세 저항성 전립선암을 위한 CART-PSMA-TGFβRDN 세포

이것은 3+3 용량 증량 설계에서 사이클로포스파미드/플루다라빈 림프구 고갈 화학요법을 사용하거나 사용하지 않고 투여한 렌티바이러스로 형질도입된 PSMA-TGFβRDN 자가 CAR T 세포의 안전성과 타당성을 평가하는 1상 연구입니다. 피험자는 해당 용량 수준에서 DLT 평가에 대해 평가 가능한 것으로 간주되기 위해 코호트 할당에 따라 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 용량을 받아야 합니다. 코호트 할당에 따라 CART-PSMA-TGFβRDN 세포를 받지 않은 피험자는 DLT 평가/MTD 결정에 대해 평가할 수 없지만 여전히 프로토콜에 따라 추적되며 전체 안전성 분석 및 분석에 포함됩니다. 보조 및 탐색 끝점. 등록했지만 CART-PSMA-TGFβRDN 세포를 받지 않은 피험자는 연구에서 제외되고 교체됩니다.

최대 5개의 투약 코호트가 다음과 같이 탐구될 것이다:

• 코호트 1 피험자(N=3 또는 6): 임의의 컨디셔닝 화학요법 없이 0일에 1-3 x 107/m2 렌티바이러스로 형질도입된 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 단일 용량을 받을 것입니다. 1 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 연구는 이 용량 수준에서 추가로 3명의 피험자를 등록합니다. 0 DLT/3 피험자 또는 1 DLT/6 피험자가 발생하면 연구는 코호트 2로 진행됩니다. 2 DLT/3 피험자가 1-3 x 107/m2 세포의 용량에서 발생하면 이 코호트에 등록이 중단되고 투여량은 1-3 x 106개 세포/m2(코호트 -1)로 10배 감소될 것입니다. 이 상황에서 최대 6명의 피험자가 Cohort -1에 등록됩니다.
• 코호트 2 피험자(N=3 또는 6): 임의의 컨디셔닝 화학요법 요법 없이 0일에 1-3 x 108/m2 렌티바이러스로 형질도입된 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 단일 용량을 받을 것입니다. 1 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 연구는 이 용량 수준에서 추가로 3명의 피험자를 등록합니다. 0 DLT/3 피험자 또는 1 DLT/6 피험자가 발생하면 연구는 다음으로 진행됩니다. 2 DLT/3 피험자가 발생하면 연구가 중단되고 최대 허용 용량(MTD)이 선언됩니다.

코호트 1 및 2는 원래 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 MTD를 식별하도록 설계되었습니다. 주어진 코호트에서 단지 0/3 또는 1/6 DLT가 관찰된 가장 높은 용량 수준은 코호트 3에서의 평가를 위한 MTD로 정의될 것입니다.

프로토콜 V10으로 폐쇄된 코호트 3

• 코호트 3 피험자(N=3 내지 9): 사이클로포스파미드 300mg/m2/m2로 림프구 고갈 화학요법 후 0일에 MTD(코호트 1-2에 의해 확립됨)에서 렌티바이러스로 형질도입된 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 단일 용량을 받을 것입니다. day 및 fludarabine 30mg/m2/day를 3일에 걸쳐 투여함; 림프구 고갈 화학요법은 화학요법의 마지막 날이 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 주입 전 3일(±1일)이 되도록 일정을 잡을 것입니다. 이 치료 요법은 다음과 같이 평가됩니다.

  • 0 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 이 연구는 이 치료 요법의 안전성을 추가로 확인하기 위해 추가로 6명의 환자를 등록할 것입니다.
  • 1 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 연구는 안전성을 추가로 평가하기 위해 이 용량 수준에서 추가로 3명의 피험자를 등록할 것입니다. 1명의 DLT/6명의 피험자와 이 치료 요법의 안전성이 확립된 경우, 이 치료 요법의 안전성을 추가로 평가하기 위해 다른 3명의 피험자를 등록할 수 있습니다.
  • 2 DLT/3 피험자 또는 2 DLT/6 피험자가 발생하는 경우, 이 코호트에 대한 등록이 중단되고 CART-PSMA-TGFβRDN 용량은 림프구 고갈 화학요법(코호트 -삼). 코호트 -3 단계적 축소 코호트에서 적어도 3명의 대상체가 치료될 것이다.
• 코호트 -3 피험자(N=3~6): 코호트 3에서 허용할 수 없는 독성의 경우 개방됩니다. 이 코호트에 등록된 피험자는 1-3 x 107/m2 렌티바이러스로 형질도입된 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 단일 용량을 받게 됩니다. 0일째, 3일에 걸쳐 시클로포스파미드 300 mg/m2/일 및 플루다라빈 30 mg/m2/일을 사용한 림프구 고갈 화학요법 후; 림프구 고갈 화학요법은 화학요법의 마지막 날이 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 주입 전 3일(±1일)이 되도록 일정을 잡을 것입니다. 이 요법의 안전성을 입증하기 위해 최대 6명의 피험자가 이 용량 감소 코호트에서 치료될 것입니다.

일단 코호트 -3 투약 요법의 안전성이 확립되면, 새로운 용량 증량 코호트 4가 등록을 위해 열릴 것입니다. 코호트 4의 첫 번째 3회 주입은 DLT의 평가를 허용하기 위해 28일 시차를 둘 것입니다. 이 코호트 내의 처음 3명의 피험자에서 안전 문제가 확인되지 않은 경우, 코호트 4 내의 후속 주입은 적어도 14일 시차를 둘 것입니다.

• 코호트 4 피험자(N=3~6): 이 코호트에 등록된 피험자는 0.70-1.00의 단일 용량을 투여받게 됩니다. x 108 렌티바이러스로 형질도입된 CART-PSMA-TGFβRDN 세포는 3일에 걸쳐 사이클로포스파미드 300mg/m2/일 및 플루다라빈 30mg/m2/일로 림프구 고갈 화학요법을 받은 후 0일에 실시했습니다. 림프 고갈 화학요법은 화학요법의 마지막 날이 CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 주입 전 3일(±1일)이 되도록 일정을 잡을 것입니다.

• 1 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 연구는 이 용량 수준에서 추가로 3명의 피험자를 등록합니다. 1 DLT/6 피험자가 발생하는 경우 이 용량 수준은 안전한 것으로 설정됩니다. CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 안전성은 후속 확장 수정안의 일부로 계속 추가로 탐색될 수 있습니다.
• 0 DLT/3명의 피험자가 발생하는 경우, 연구는 안전성을 추가로 평가하기 위해 이 용량 수준에서 추가로 3명의 피험자를 등록할 것입니다. 0 DLT/6 피험자 또는 1 DLT/6 피험자가 발생하는 경우 이 용량 수준은 안전한 것으로 설정됩니다. CART-PSMA-TGFβRDN 세포의 안전성은 후속 확장 수정안의 일부로 계속 추가로 탐색될 수 있습니다. .
• 언제든지 2개의 DLT가 발생하면 이 코호트에 대한 등록이 중단되고 연구가 추가 조사를 위해 일시 ​​중지됩니다.

연구자의 재량에 따라, 피험자는 코호트 정의 치료 요법의 안전성이 확립된 경우 28일 이후 어느 시점에서든 CART-PSMA-TGFβRDN 세포로 "재치료"를 받을 수 있습니다.