CART-PSMA-TGFβRDN buňky pro kastračně rezistentní karcinom prostaty

Toto je studie fáze I hodnotící bezpečnost a proveditelnost lentivirově transdukovaných autologních CAR T buněk PSMA-TGFβRDN podávaných s chemoterapií cyklofosfamid/fludarabin lymfodepleční a bez ní v 3+3 eskalačním návrhu. Subjekty musí dostat dávku buněk CART-PSMA-TGFpRDN podle jejich přiřazení do kohorty, aby byly považovány za hodnotitelné pro hodnocení DLT na této úrovni dávky. Subjekty, které nedostanou buňky CART-PSMA-TGFβRDN podle jejich přiřazení do kohorty, nebudou hodnotitelné pro hodnocení DLT/stanovení MTD, nicméně budou nadále sledovány podle protokolu a budou zahrnuty do celkové analýzy bezpečnosti, stejně jako do analýzy. sekundárních a průzkumných koncových bodů. Jedinci, kteří se zaregistrují, ale nedostanou buňky CART-PSMA-TGFβRDN, budou ze studie odstraněni a nahrazeni.

Bude prozkoumáno až 5 dávkovacích kohort takto:

• Subjekty z kohorty 1 (N=3 nebo 6): dostanou jednu dávku 1-3 x 107/m2 lentivirově transdukovaných CART-PSMA-TGFpRDN buněk v den 0 bez jakéhokoli kondicionačního chemoterapeutického režimu. Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky. Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do kohorty 2. Pokud se objeví 2 DLT/3 subjekty při dávce 1-3 x 107/m2 buněk, pak bude registrace do této kohorty zastavena a dávka bude deeskalována 10krát na 1-3 x 106 buněk/m2 (Kohorta -1). V této situaci bude do kohorty -1 zapsáno až 6 subjektů.
• Subjekty ve skupině 2 (N=3 nebo 6): dostanou jednu dávku 1-3 x 108/m2 lentivirově transdukovaných CART-PSMA-TGFpRDN buněk v den 0 bez jakéhokoli kondicionačního chemoterapeutického režimu. Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky. Pokud dojde k 0 DLT/3 subjektům nebo 1 DLT/6 subjektům, studie pokročí na Pokud se objeví 2 DLT/3 subjekty, pak se studie zastaví a vyhlásí maximální tolerovanou dávku (MTD).

Kohorty 1 a 2 byly původně navrženy k identifikaci MTD buněk CART-PSMA-TGFβRDN. Nejvyšší úroveň dávky, kdy byla v dané kohortě pozorována pouze 0/3 nebo 1/6 DLT, bude definována jako MTD pro hodnocení v kohortě 3.

KOHORA 3 UZAVŘENÁ PROTOKOLEM V10

• Subjekty z kohorty 3 (N=3 až 9): dostanou jednu dávku lentivirově transdukovaných buněk CART-PSMA-TGFβRDN v MTD (stanovené kohortami 1-2) v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem 300 mg/m2/ den a fludarabin 30 mg/m2/den podávaný po dobu 3 dnů; lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den chemoterapie byl 3 dny (± 1 den) před infuzí buněk CART-PSMA-TGFβRDN. Tento léčebný režim bude hodnocen následovně:

  • Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů, do studie bude zařazeno dalších 6 pacientů, aby se potvrdilo další hodnocení bezpečnosti tohoto léčebného režimu.
  • Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, do studie budou zařazeni další 3 subjekty na této dávkové hladině, aby se dále vyhodnotila bezpečnost. Pokud je stanoven 1 DLT/6 subjektů a bezpečnost tohoto léčebného režimu, mohou být zařazeni další 3 jedinci k dalšímu hodnocení bezpečnosti tohoto léčebného režimu.
  • Pokud se vyskytnou 2 jedinci DLT/3 nebo 2 jedinci DLT/6, pak bude registrace do této kohorty zastavena a dávka CART-PSMA-TGFβRDN bude deeskalována na 1x107/m2 buněk CART-PSMA-TGFβRDN s lymfodepleční chemoterapií (skupina -3). Nejméně 3 subjekty by byly léčeny v kohortě -3 pro deeskalaci.
• Subjekty kohorty -3 (N=3 až 6): otevře se v případě nepřijatelné toxicity v kohortě 3. Subjekty zapsané do této kohorty dostanou jednu dávku 1-3 x 107/m2 lentivirově transdukovaných buněk CART-PSMA-TGFβRDN v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem 300 mg/m2/den a fludarabinem 30 mg/m2/den podávanou po dobu 3 dnů; lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den chemoterapie byl 3 dny (± 1 den) před infuzí buněk CART-PSMA-TGFβRDN. V této kohortě s deeskalovanou dávkou bude léčeno až 6 subjektů, aby se prokázala bezpečnost tohoto režimu.

Jakmile bude stanovena bezpečnost dávkovacího režimu pro kohortu -3, bude otevřena nová kohorta 4 se zvyšováním dávky pro registraci. První tři infuze v kohortě 4 budou posunuty o 28 dní, aby bylo možné vyhodnotit DLT. Pokud u prvních tří subjektů v této kohortě nejsou identifikovány žádné bezpečnostní problémy, budou následné infuze v kohortě 4 posunuty nejméně o 14 dní.

• Subjekty kohorty 4 (N=3 až 6): Subjekty zapsané do této kohorty dostanou jednu dávku 0,70–1,00 x 108 lentivirově transdukovaných CART-PSMA-TGFβRDN buněk v den 0, po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem 300 mg/m2/den a fludarabinem 30 mg/m2/den podávaným během 3 dnů. Lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den chemoterapie byl 3 dny (± 1 den) před infuzí buněk CART-PSMA-TGFβRDN.

• Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky. Pokud se objeví 1 DLT/6 subjektů, bude tato úroveň dávky stanovena jako bezpečná; a bezpečnost buněk CART-PSMA-TGFβRDN může být nadále dále zkoumána jako součást následného rozšíření rozšíření.
• Pokud dojde k 0 DLT/3 subjektům, do studie budou zařazeni další 3 subjekty na této dávkové hladině, aby se dále vyhodnotila bezpečnost. Pokud se objeví 0 DLT/6 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, bude tato úroveň dávky stanovena jako bezpečná; a bezpečnost buněk CART-PSMA-TGFβRDN může být nadále dále zkoumána jako součást následného rozšíření rozšíření. .
• Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, zápis do této kohorty bude zastaven a studie bude pozastavena pro další vyšetřování.

Podle uvážení zkoušejícího mohou subjekty podstoupit "přeléčení" buňkami CART-PSMA-TGFpRDN kdykoli po 28. dni, za předpokladu, že byla stanovena bezpečnost kohortou definovaného léčebného režimu.