CART-PSMA-TGFβRDN sejtek kasztrát-rezisztens prosztatarákhoz
I. fázisú CART-PSMA-TGFβRDN-sejtek vizsgálata előrehaladott kasztrát-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez egy I. fázisú vizsgálat, amely a lentivirálisan transzdukált PSMA-TGFβRDN autológ CAR T-sejtek biztonságosságát és megvalósíthatóságát értékeli ciklofoszfamid/fludarabin limfodepletáló kemoterápiával együtt vagy anélkül, 3+3 dózisú eskalációs elrendezésben. Az alanyoknak meg kell kapniuk a kohorsz-beosztásuknak megfelelő CART-PSMA-TGFβRDN-sejtek dózisát, hogy értékelhetőek legyenek az adott dózisszinten végzett DLT-értékeléshez. Azok az alanyok, akik nem kapnak CART-PSMA-TGFβRDN sejteket a kohorsz-beosztásuk szerint, nem értékelhetők DLT-értékelésre/MTD-meghatározásra, azonban továbbra is protokollonként követik őket, és bekerülnek az átfogó biztonsági elemzésbe, valamint az elemzésbe. másodlagos és feltáró végpontok. Azokat az alanyokat, akik beiratkoznak, de nem kapnak CART-PSMA-TGFβRDN sejteket, eltávolítják a vizsgálatból, és helyettesítik.
Legfeljebb 5 adagolási csoportot vizsgálunk meg az alábbiak szerint:
- 1. kohorsz alanyok (N=3 vagy 6): egyetlen adag 1-3 x 107/m2 lentivirálisan transzdukált CART-PSMA-TGFβRDN sejtet kapnak a 0. napon kondicionáló kemoterápiás kezelés nélkül. Ha 1 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 3 alanyt von be ezen a dózisszinten. Ha 0 DLT/3 alany vagy 1 DLT/6 alany fordul elő, a vizsgálat a 2. kohorszba kerül. Ha 2 DLT/3 alany fordul elő 1-3 x 107/m2 sejt dózis mellett, akkor a kohorszba való felvételt leállítják és a dózis 10-szeresére csökken 1-3 x 106 sejt/m2-re (-1. kohorsz). Ebben a helyzetben legfeljebb 6 alanyt vesznek fel a -1 kohorszba.
- 2. kohorsz alanyok (N=3 vagy 6): 1-3 x 108/m2 lentivirálisan transzdukált CART-PSMA-TGFβRDN sejtet kapnak a 0. napon, kondicionáló kemoterápiás kezelés nélkül. Ha 1 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 3 alanyt von be ezen a dózisszinten. Ha 0 DLT/3 alany vagy 1 DLT/6 alany fordul elő, a vizsgálat továbbhalad. Ha 2 DLT/3 alany fordul elő, akkor a vizsgálat leáll, és kihirdetik a maximális tolerált dózist (MTD).
Az 1. és 2. kohorszokat eredetileg a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek MTD-jének azonosítására tervezték. Azt a legmagasabb dózisszintet, ahol csak 0/3 vagy 1/6 DLT-t figyeltek meg egy adott kohorszban, a 3. kohorsz kiértékelésének MTD-je lesz.
A 3. KOHORSZ V10. JEGYZŐKÖNYVVEL ZÁRVA
3. kohorsz alanyok (N=3-9): egyetlen adag lentivirálisan transzdukált CART-PSMA-TGFβRDN sejteket kapnak az MTD-n (az 1-2. kohorsz alapján) a 0. napon, 300 mg/m2 ciklofoszfamiddal végzett limfodepletáló kemoterápiát követően. nap és 30 mg/m2/nap fludarabin 3 napon keresztül; a limfodepletio kemoterápiát úgy kell ütemezni, hogy a kemoterápia utolsó napja 3 nappal (± 1 nap) legyen a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek infúziója előtt. Ezt a kezelési rendet a következőképpen értékelik:
- Ha 0 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 6 beteget von be a kezelési rend biztonságosságának további értékelése érdekében.
- Ha 1 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 3 alanyt von be ezen a dózisszinten a biztonságosság további értékelése érdekében. Ha 1 DLT/6 alany és ennek a kezelési rendnek a biztonságossága megállapításra kerül, további 3 alany bevonható a kezelési rend biztonságosságának további értékelésére.
- Ha 2 DLT/3 alany vagy 2 DLT/6 alany fordul elő, akkor az ebbe a kohorszba való felvételt leállítják, és a CART-PSMA-TGFβRDN dózist 1x107/m2 CART-PSMA-TGFβRDN sejtre csökkentik limfodepléciós kemoterápiával (Kohorsz -3). Legalább 3 alanyt kezelnének a Cohort -3 deeszkalációs kohorszban.
- -3. kohorsz (N=3-6): elfogadhatatlan toxicitás esetén nyílik meg a 3. kohorszban. Az ebbe a kohorszba besorolt alanyok egyszeri adagban kapnak 1-3 x 107/m2 lentivirálisan transzdukált CART-PSMA-TGFβRDN sejtet. a 0. napon, 3 napon keresztül 300 mg/m2/nap ciklofoszfamiddal és 30 mg/m2/nap fludarabinnal végzett limfodepletáló kemoterápia után; a limfodepletio kemoterápiát úgy kell ütemezni, hogy a kemoterápia utolsó napja 3 nappal (± 1 nap) legyen a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek infúziója előtt. Legfeljebb 6 alanyt kezelnek ebben a csökkentett dózisú csoportban, hogy igazolják a kezelési rend biztonságosságát.
Amint a -3. kohorsz adagolási rendjének biztonságosságát megállapították, egy új, 4. kohorsz dóziseszkalációt nyitnak meg a felvételre. A 4. kohorszban az első három infúziót 28 nappal elosztják, hogy lehetővé tegyék a DLT-k értékelését. Ha ebben a kohorszban az első három alanyban nem azonosítanak biztonsági aggályokat, a 4. kohorszban a következő infúziók legalább 14 napra elosztva lesznek.
• 4. kohorsz alanyok (N=3-6): Az ebbe a kohorszba felvett alanyok egyszeri 0,70-1,00 adagot kapnak. x 108 lentivirálisan transzdukált CART-PSMA-TGFβRDN sejt a 0. napon, 3 napon keresztül 300 mg/m2/nap ciklofoszfamiddal és 30 mg/m2/nap fludarabinnal végzett lymphodepleting kemoterápia után. A limfodepletáló kemoterápiát úgy kell ütemezni, hogy a kemoterápia utolsó napja 3 nappal (± 1 nap) legyen a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek infúziója előtt.
- Ha 1 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 3 alanyt von be ezen a dózisszinten. Ha 1 DLT/6 alany fordul elő, ez a dózisszint biztonságosnak minősül; és a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek biztonsága egy későbbi bővítési módosítás részeként tovább vizsgálható.
- Ha 0 DLT/3 alany fordul elő, a vizsgálat további 3 alanyt von be ezen a dózisszinten a biztonságosság további értékelése érdekében. Ha 0 DLT/6 alany vagy 1 DLT/6 alany fordul elő, ez a dózisszint biztonságosnak minősül; és a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek biztonsága egy későbbi bővítési módosítás részeként tovább vizsgálható. .
- Ha bármikor 2 DLT fordul elő, az ebbe a kohorszba való felvételt leállítjuk, és a vizsgálatot további vizsgálat céljából felfüggesztjük.
A vizsgáló belátása szerint az alanyok a 28. nap után bármikor részesülhetnek "újrakezelésben" CART-PSMA-TGFβRDN sejtekkel, feltéve, hogy a kohorsz által meghatározott kezelési rend biztonságosságát megállapították.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Áttétes kasztrált rezisztens prosztatarák
- ≥10% PSMA-t expresszáló tumorsejtek, amint azt a biopsziás szöveten végzett immunhisztokémiai elemzés igazolja. NYUGDÍJAZOTT A 15. PROTOKOLLVERZIÓVAL
- Csontos áttétes betegség és/vagy mérhető, nem csontos áttétes betegség (csomóponti vagy zsigeri) röntgenfelvétele
- ≥ 18 évesnél idősebb betegek
- ECOG teljesítmény állapota 0-1
Megfelelő szervi működés, amint azt a következők határozzák meg:
- Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 60 cc/perc
- A szérum összbilirubin < 1,5x ULN
- Szérum ALT/AST < 2x ULN
Megfelelő hematológiai tartalék 4 héten belül a jogosultság orvos-kutató általi megerősítését követően, az alábbiak szerint:
- Hgb > 10 g/dl
- PLT > 100 k/ul
- ANC > 1,5 k/ul Megjegyzés: Az alanyok nem lehetnek transzfúziófüggőek
Progresszív kasztrált rezisztens prosztata adenokarcinóma bizonyítéka, az alábbiak szerint:
- A tesztoszteron kasztrált szintje (< 50 ng/ml) androgén-deprivációs terápia alkalmazásával vagy anélkül ÉS
- A progresszív betegség alábbi mutatóinak egyikének bizonyítéka a jogosultság orvos általi megerősítését megelőző 12 hétben:
én. lágyrész progresszió a RECIST 1.1 kritériumok szerint ii. csontos betegség progressziója 2 vagy több új lézióval a csontvizsgálat során (a PCWG2 kritériumai szerint) iii. a szérum PSA legalább 25%-os emelkedése és a legalacsonyabb szinthez képest legalább 2 ng/ml abszolút emelkedés (a PCWG2 kritériumok szerint)
- Előzetes terápia legalább egy standard kezdeti terápiával a metasztatikus kasztrált rezisztens prosztatarák kezelésére (pl. docetaxel kemoterápia, 17α liáz inhibitor vagy második generációs antiandrogén terápia)
- Tájékozott írásbeli hozzájárulást ad
- A reproduktív potenciállal rendelkező alanyoknak bele kell egyezniük az elfogadható születésszabályozási módszerek alkalmazásába
Kizárási kritériumok:
- Kezelés immunellenőrzési pont inhibitorokkal és immunkonjugált terápiákkal, beleértve a nivolumabot, pembrolizumabot, atezolizumabot, ipilimumabot és/vagy durvalumabot, 2 hónapon belül a jogosultság orvos-vizsgáló általi megerősítése előtt. A rákvakcina-terápiák (mint például a Sipuleucel-T vagy a PROSTVAC) megengedettek előzetes terápiaként. A rádium-223 megengedhető korábbi terápiaként, feltéve, hogy a laboratóriumi teljes vérképek megfelelnek az összes fenti felvételi kritériumnak, transzfúziós támogatás nélkül az előző 4 hétben.
- Aktív, nem gyógyító nem prosztata primer rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt 3 évben
- Emelkedő PSA-értékkel rendelkező alanyok, akiknél soha nem mutatták ki az áttétes betegség radiológiai bizonyítékát (pl. „biokémiai kiújulás”) NYUGDÍJAZOTT A 6. JEGYZŐKÖNYVVÁLTOZATTAL
- Olyan alanyok, akiknek szisztémás kortikoszteroid terápia krónikus alkalmazására van szükségük. A betegek alacsony dózisú szteroidot kaphatnak (≤10 mg prednizonnak megfelelő).
- Olyan alanyok, akik korábban több mint 4 kezelést kaptak kasztrált-rezisztens prosztatarák kezelésére (kivéve a luteinizáló hormont felszabadító hormon agonisták vagy antagonisták, illetve az első generációs antiandrogén terápiák). Megjegyzés: A kasztrációra érzékeny környezetben adott docetaxel vagy abirateron/prednizon korábbi kezelési vonalnak számít. NYUGDÍJAZOTT V13 JEGYZŐKÖNYVVEL
- III/IV. osztályú szív- és érrendszeri fogyatékossággal élő alanyok a New York Heart Association osztályozása szerint
- Tünetekkel járó, gerincvelői működést befolyásoló csigolya-áttétekkel rendelkező alanyok (a klinikai kórtörténet, fizikális vizsgálat vagy MRI képalkotás alapján)
- Aktív autoimmun betegség, beleértve a kötőszöveti betegséget, uveitist, gyulladásos bélbetegséget vagy sclerosis multiplexet; vagy az anamnézisben szereplő súlyos (az orvos-nyomozó megítélése szerint) autoimmun betegség, amely hosszan tartó immunszuppresszív kezelést igényel
- Folyamatos vagy aktív fertőzésben szenvedő betegek.
- A vizsgálati termék segédanyagaival (humán szérumalbumin, DMSO és Dextran 40) szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében
- Aktív hepatitis B, hepatitis C vagy HIV fertőzés.
- Aktív egészségügyi állapot, amely az orvos-kutató véleménye szerint jelentősen növelné az ellenőrizhetetlen CRS vagy CAR neurotoxicitás kockázatát.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1. kohorsz
CART-PSMA-TGFβRDN sejtek 1-3x10^7 0. nap
|
autológ CAR T-sejtek
|
|
Kísérleti: 2. kohorsz
CART-PSMA-TGFβRDN sejtek 1-3x10^8 0. nap
|
autológ CAR T-sejtek
|
|
Kísérleti: Kohorsz -3
CART-PSMA-TGFβRDN sejtek 1-3x10^7 0. nap
|
autológ CAR T-sejtek
300 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
30 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
|
|
Kísérleti: 4. kohorsz
CART-PSMA-TGFpRDN sejtek 0,70-1,00
x 10^8 0. nap
|
autológ CAR T-sejtek
300 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
30 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
|
|
Kísérleti: 3. kohorsz
CART-PSMA-TGFβRDN sejtek az MTD-n (az 1-2. kohorsz alapján) a 0. napon
|
autológ CAR T-sejtek
300 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
30 mg/m2/nap, 3 napon keresztül
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A vizsgálattal kapcsolatos nemkívánatos események, laboratóriumi toxicitások és klinikai események előfordulása, amelyek valószínűleg, valószínűek vagy határozottan összefüggenek a vizsgálatban való részvétellel.
Időkeret: 15 év
|
CTCAE v 4.03 használatával
|
15 év
|
|
A klinikai megvalósíthatóságot az ebbe a protokollba beiratkozott alanyok gyakoriságaként határozzák meg, akik nem kapnak CART-PSMA-TGFβRDN sejteket.
Időkeret: 30 nap
|
30 nap
|
|
|
A gyártás megvalósíthatóságát a termékleadási hibák gyakorisága és a dózishibák előfordulása (a céldózis teljesítésének képtelensége) határozza meg.
Időkeret: 30 nap
|
30 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Értékelje a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek klinikai daganatellenes hatását a RECIST segítségével
Időkeret: 6 hónap
|
RECIST 1.1 kritériumok a lágyrészek betegségére
|
6 hónap
|
|
Értékelje a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek klinikai daganatellenes hatását PCWG2 segítségével
Időkeret: 6 hónap
|
A csontos betegségek PCWG2 kritériumai
|
6 hónap
|
|
Értékelje a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek klinikai daganatellenes hatását szérum PSA méréssel
Időkeret: 6 hónap
|
szérum PSA mérés
|
6 hónap
|
|
Értékelje a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek klinikai daganatellenes hatását az általános túlélés (OS) alapján.
Időkeret: 15 év
|
15 év
|
|
|
Értékelje a CART-PSMA-TGFβRDN sejtek klinikai daganatellenes hatását a progressziómentes túlélés (PFS) alanyok száma szerint.
Időkeret: 15 év
|
15 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Naomi Haas, MD, Universtiy of Pennsylvania
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Kloss CC, Lee J, Zhang A, Chen F, Melenhorst JJ, Lacey SF, Maus MV, Fraietta JA, Zhao Y, June CH. Dominant-Negative TGF-beta Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Mol Ther. 2018 Jul 5;26(7):1855-1866. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003. Epub 2018 May 8.
- Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, Lacey SF, Rech AJ, Davis MM, Hwang WT, Lal P, Carpenter EL, Maude SL, Plesa G, Vapiwala N, Chew A, Moniak M, Sebro RA, Farwell MD, Marshall A, Gilmore J, Lledo L, Dengel K, Church SE, Hether TD, Xu J, Gohil M, Buckingham TH, Yee SS, Gonzalez VE, Kulikovskaya I, Chen F, Tian L, Tien K, Gladney W, Nobles CL, Raymond HE; Prostate Cancer Cellular Therapy Program Investigators; Hexner EO, Siegel DL, Bushman FD, June CH, Fraietta JA, Haas NB. PSMA-targeting TGFbeta-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1. Epub 2022 Mar 21.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Urogenitális betegségek
- Nemi szervek betegségei
- Nemi szervek daganatai, férfiak
- Urogenitális neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák
- Nemi szervek betegségei, férfi
- Prosztata betegségek
- Férfi urogenitális betegségek
- Prosztata neoplazmák
- Szerves vegyi anyagok
- Szénhidrogének
- Foszforamid mustárok
- Nitrogén mustárvegyületek
- Mustárvegyületek
- Szénhidrogén, halogénezett
- Foszforamidok
- Szerves foszfor vegyületek
- Ciklofoszfamid
- fludarabin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- UPCC 32816, 826250
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .