Selumetinib 在神经纤维瘤病 II 型相关肿瘤患者中的试验 (SEL-TH-1601)

纳入标准：

• 患者必须通过满足美国国立卫生研究院 (NIH) 标准或曼彻斯特标准，或通过检测 NF2 基因中的致病突变来确诊神经纤维瘤病 2。

NIH 标准包括存在：

• 双侧前庭神经鞘瘤，或
• 一级亲属患有 NF2 和单侧第八神经肿块或以下两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊。

曼彻斯特标准包括存在：

• 双侧前庭神经鞘瘤，或
• 一级亲属患有 NF2 和单侧第八神经肿块或以下两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊，或
• 单侧前庭神经鞘瘤和以下任意两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊，或

• 多发性脑膜瘤（两个或更多）和单侧前庭神经鞘瘤或以下任意两个：神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经纤维瘤、白内障。

  - 患者无需进行组织学诊断即可开始治疗，但 MRI 扫描必须具有可测量的疾病（二维）才有资格。

• 对于第 1 层：患者必须具有具有以下品质的目标 VS：
• 与 < 85% 和 > 0% 的单词识别分数相关联，并且
• 有记录的进展定义为：在过去 18 个月内进行性听力损失或进行性肿瘤生长定义为体积增加 ≥ 20%。
• 对于第 2 层：患者不得符合第 1 层规定的资格标准，并且目标病变已表现出进展。

• 进展定义为： 过去 18 个月内病灶垂直直径乘积的总和增加 ≥ 25%；任何新的病变；或与疾病相关的临床恶化。

  - 患者必须能够吞咽胶囊

  • 年龄：

• 患者在开始治疗时必须≥ 3 岁至≤ 45 岁

  - 既往治疗

• 由于 NF2 和前庭神经鞘瘤、脑膜瘤或室管膜瘤患者没有标准有效的化疗，因此可以在该试验中治疗患者，而无需接受针对其 VS、脑膜瘤或室管膜瘤的先前药物治疗。
• 由于预计 selumetinib 不会引起显着的骨髓抑制，因此这些 NF2 患者的先前骨髓抑制方案的数量将没有限制。
• 在进入本研究之前，除脱发外，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法、生物疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
• 骨髓抑制化疗：患者必须在研究注册前至少三周或至少六周接受过已知的骨髓抑制抗癌化疗的最后一剂亚硝基脲。
• 生物制剂：患者必须在研究注册前 ≥ 7 天接受最后一剂生物制剂。 对于半衰期较长的生物制剂，注册前必须至少经过三个半衰期

• 单克隆抗体治疗：注册前必须至少经过三个半衰期

  - 皮质类固醇：

• 接受地塞米松或其他皮质类固醇的患者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量。 建议患者停止所有类固醇治疗或接受可控制其神经系统症状的最小剂量

  - 既往放疗

• XRT：如果之前对前庭神经鞘瘤或其他肿瘤进行 XRT，则必须经过 ≥ 6 个月。

  - 无 TBI 的干细胞移植或抢救：

• 没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且移植后必须已过去 ≥ 3 个月。

  - 性能状态：

• 对于 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 60%

• 对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 60。

  - 器官功能要求

• 足够的骨髓功能定义为：

  - 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/μL

• 血小板计数 ≥ 100,000/μL（不依赖输血，定义为注册前 7 天内未接受血小板输注）
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能接受红细胞输注）
• 足够的肾功能定义为：
• 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或
• 年龄和性别的血清肌酐≤1.5×ULN
• 足够的肝功能定义为：
• 胆红素（结合 + 未结合的总和）≤ 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5×ULN 机构年龄正常上限

• 中枢神经系统功能：

  -如果患有癫痫症的患者正在接受非酶诱导抗惊厥药并且癫痫发作得到很好的控制，则可以入组。

• 心脏功能

足够的心脏功能定义为：

• ECHO 检测 LVEF ≥55%
• 心电图 QTc 间期≤450 毫秒
• 高血压
• 3 至 < 18 岁的患者在登记时的血压必须≤年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。
• ≥18 岁的患者在注册时的血压必须<140/90 mm Hg。

患者可以服用降压药，前提是药物不在禁忌名单上，并且在过去 3 个月内没有调整药物。

- 生长因子：所有集落形成生长因子在注册前已停用至少一周（非格司亭、沙格司亭和促红细胞生成素）。 对于使用长效生长因子的患者，间隔应为两周。

• 纳入妇女和少数族裔 所有种族和族裔群体的男性和女性都有资格参加这项研究。
• 知情同意：

所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。

排除标准：

• 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 selumetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及停止服用司美替尼后的四个星期内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） . 由于精子生命周期，selumetinib 制造商建议男性患者在最后一次给药后 16 周内采取适当的避孕措施。 有生育能力的女性在研究注册前必须进行阴性妊娠试验。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

注意：如果女性受试者在解剖学和生理学上能够怀孕，则被视为“具有生育潜力”。 对于具有正常生殖潜能的女孩来说，怀孕的可能性需要有排卵期的月经周期和异性性交。 尽管相对于月经初潮的排卵时间是可变的，但有一致的证据表明，一些女孩可能在月经初潮之前就有排卵周期，并且在健康人群中，规律的排卵可能在月经初潮后的几个月内开始。 因此，月经初潮是妊娠生物学潜能最可行的临床指标。

有性伴侣且已怀孕或可能怀孕（即 有生育能力的女性）必须在研究期间以及最后一次服用司美替尼后至少 12 周或根据需要使用更长时间的避孕方法，具体取决于联合用药或合并用药的处方信息.

• 患有任何可能干扰研究程序或结果的具有临床意义的无关全身性疾病（严重感染或明显的心、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内，或在研究药物或全身性抗癌治疗尚未从体内清除的期间内（例如 5' 半衰期期间）目前正在接受另一种研究药物的患者')，以最合适的为准，并且经研究者判断为不合格。
• 在研究注册之前服用过另一种 BRAF 抑制剂（例如 Vemurafenib 或 Dabrafenib）的患者不符合条件。 不允许事先使用 selumetinib 或其他 MEK 抑制剂进行治疗。
• QTc 间期 > 450 毫秒的患者
• 需要酶诱导抗惊厥药来控制癫痫发作的患者。
• 抗凝：接受香豆素的患者符合条件，但必须在每 4 周疗程之前监测其 PT 和 INR。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。

• 以下心脏病：

  一种。成人未控制的高血压（尽管接受药物治疗，血压仍≥ 140/90 mmHg） b. 开始治疗前 6 个月内出现急性冠脉综合征 c．不受控制的心绞痛——加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管接受了药物治疗（附录 H） d． 症状性心力衰竭 NYHA II-IV 级、既往或当前心肌病或严重心脏瓣膜病（附录 I） e.先前或当前的心肌病包括但不限于以下： i.已知肥厚型心肌病 ii. 已知的致心律失常性右心室心肌病

  F。即使已经完全恢复，如果知道以前左心室收缩功能的中度或重度损伤（超声心动图上的 LVEF <45% 或 MuGA 上的等效值）。

  G。严重心脏瓣膜病 h. 基线左心室射血分数 (LVEF) 低于 LLN 或通过超声心动图或机构的 MUGA i LLN 测量的 <50%。静息心电图心室率 >100 bpm 的心房颤动

• 眼科情况如下：

  1. 目前或既往有视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞病史
  2. 眼内压 (IOP) > 21 mmHg 或不受控制的青光眼（与 IOP 无关）
• 开始使用司美替尼后 4 周内进行过大手术。 Portacath 插入、G 管放置和脑室腹腔分流术插入不被视为大手术。
• 归因于与 selumetinib 或组合药物或这些医药产品的任何赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 医学或精神疾病史，根据研究者的判断，患者无法根据本方案接受进一步治疗
• 患有需要立即进行手术或放射治疗干预的显着或致残临床症状相关的进行性疾病的患者不符合条件。