Ensaio de Selumetinibe em Pacientes com Tumores Relacionados à Neurofibromatose Tipo II (SEL-TH-1601)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de neurofibromatose 2 pelo cumprimento dos critérios do National Institute of Health (NIH) ou critérios de Manchester, ou pela detecção de uma mutação causadora no gene NF2.

Os critérios do NIH incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU
• Parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade juvenil subcapsular lenticular posterior.

Os critérios de Manchester incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU
• Parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade juvenil lenticular subcapsular posterior, OU
• Schwannoma vestibular unilateral E quaisquer dois de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil, OU

• Meningiomas múltiplos (dois ou mais) E schwannoma vestibular unilateral OU quaisquer dois de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

  - Os pacientes não precisam ter um diagnóstico histológico para iniciar a terapia, mas devem ter doença mensurável (em 2 dimensões) na ressonância magnética para serem elegíveis.

• Para o Estrato 1: Os pacientes devem ter um VS alvo com as seguintes qualidades:
• Associado a uma pontuação de reconhecimento de palavras < 85% e > 0% E
• Progressão documentada definida como: Perda auditiva progressiva ou crescimento tumoral progressivo nos últimos 18 meses definido como aumento ≥ 20% no volume.
• Para o Estrato 2: Os pacientes não devem atender aos critérios de elegibilidade estabelecidos para o Estrato 1 e ter uma lesão-alvo que exibiu progressão.

• A progressão é definida como: aumento ≥ 25% na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões nos 18 meses anteriores; qualquer nova lesão; ou deterioração clínica relacionada à doença.

  - Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas

  • Idade:

• Os pacientes devem ter ≥ 3 anos a ≤ 45 anos de idade no início do tratamento

  - Terapia Prévia

• Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF2 e schwannomas vestibulares, meningiomas ou ependimomas, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido tratamento médico prévio direcionado a seus VS, meningiomas ou ependimomas.
• Como não se espera que selumetinibe cause mielossupressão substancial, não haverá limite para o número de regimes mielossupressores anteriores para esses pacientes com NF2.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias, terapias biológicas ou radioterapia anteriores antes de entrarem neste estudo, exceto para alopecia.
• Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticâncer mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no estudo ou pelo menos seis semanas se nitrosourea.
• Agente biológico: O paciente deve ter recebido sua última dose do agente biológico ≥ 7 dias antes do registro no estudo. Para agentes biológicos com meia-vida prolongada, pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro

• Tratamento com anticorpo monoclonal: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro

  - Corticosteroides:

• Os pacientes que estão recebendo dexametasona ou outros corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro. Recomenda-se que os pacientes suspendam toda a terapia com esteróides ou recebam a menor dose que controlará seus sintomas neurológicos

  - Radioterapia prévia

• XRT: ≥ 6 meses devem ter decorrido se XRT anterior para schwannoma vestibular ou outro tumor.

  - Transplante ou Resgate de Células Tronco sem TCE:

• Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e ≥ 3 meses devem ter decorrido desde o transplante.

  - Estado de desempenho:

• Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 16 anos de idade

• Lansky ≥ 60 para pacientes ≤ 16 anos de idade.

  - Requisitos de função do órgão

• Função adequada da medula óssea definida como:

  - Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1500/μL

• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes do registro)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
• Função Renal Adequada Definida como:
• Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ou
• Uma creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN para idade e sexo
• Função hepática adequada definida como:
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN limite superior institucional do normal para a idade

• Função do Sistema Nervoso Central:

  - Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e se as convulsões estiverem bem controladas.

• Função Cardíaca

Função cardíaca adequada definida como:

• FEVE ≥55% por ECO
• Intervalo QTc ≤450 ms por EKG
• Hipertensão
• Pacientes de 3 a < 18 anos de idade devem ter pressão arterial ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo no momento do registro.
• Os pacientes com ≥18 anos de idade devem ter uma pressão arterial <140/90 mm de Hg no momento do registro.

Os pacientes podem fazer uso de medicação para pressão arterial desde que não esteja na lista de contraindicações e que a medicação não tenha sido ajustada nos últimos 3 meses.

- Fatores de crescimento: Todos os fatores de crescimento formadores de colônias foram descontinuados por pelo menos uma semana antes do registro (filgrastim, sargramostim e eritropoetina). Para pacientes em uso prolongado de fatores de crescimento, o intervalo deve ser de duas semanas.

• Inclusão de mulheres e minorias Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo.
• Consentimento Informado:

Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Os efeitos de selumetinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por quatro semanas após o término da administração de selumetinibe . O fabricante do selumetinibe recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do registro no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Nota: Os indivíduos do sexo feminino são considerados "com potencial para engravidar" se forem anatômica e fisiologicamente capazes de engravidar. Para meninas com potencial reprodutivo normal, a possibilidade de engravidar requer ciclos menstruais ovulatórios e relações heterossexuais. Embora o momento da ovulação em relação à menarca seja variável, há evidências consistentes de que algumas meninas podem ter ciclos ovulatórios antes da menarca e que, em populações saudáveis, a ovulação regular pode começar alguns meses após a menarca. Portanto, a menarca é o indicador clínico mais viável do potencial biológico para a gravidez.

Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais que estão grávidas ou que podem engravidar (ou seja, mulheres com potencial para engravidar) devem usar métodos contraceptivos aceitáveis, eficazes e confiáveis ​​durante o estudo e por pelo menos 12 semanas após a última dose de selumetinibe ou por mais tempo, se necessário, dependendo das informações de prescrição da combinação ou medicamentos administrados concomitantemente .

• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que possa interferir nos procedimentos ou resultados do estudo
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de um período durante o qual o medicamento experimental ou tratamento anticancerígeno sistêmico não foi eliminado do corpo (por exemplo, um período de 5 'meias-vidas '), o que for mais apropriado e julgado pelo investigador não é elegível.
• Os pacientes que tomaram outro inibidor de BRAF, como Vemurafenib ou Dabrafenib, antes do registro no estudo, não são elegíveis. O tratamento prévio com selumetinibe ou outro inibidor de MEK não é permitido.
• Pacientes com intervalo QTc > 450 ms
• Pacientes que necessitam de anticonvulsivantes indutores enzimáticos para controlar convulsões.
• Anticoagulação: Os pacientes que recebem coumadin são elegíveis, mas devem ter seu PT e INR monitorados antes de cada curso de 4 semanas.
• Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.

• As seguintes condições cardíacas:

  uma. Hipertensão não controlada em adultos (PA ≥ 140/90 mmHg apesar da terapia medicamentosa) b. Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento c. Angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica (Apêndice H) d. Insuficiência cardíaca sintomática Classe II-IV da NYHA, cardiomiopatia anterior ou atual ou doença cardíaca valvular grave (Apêndice I) e. Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte: i. Cardiomiopatia hipertrófica conhecida ii. Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida

  f. Prejuízo moderado ou grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (LVEF <45% na ecocardiografia ou equivalente no MuGA) se conhecido, mesmo que tenha ocorrido recuperação total.

  g. Doença cardíaca valvular grave h. Linha de base Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do LIN ou <50% medido por ecocardiografia ou LIN da instituição para MUGA i. Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso

• Condições oftalmológicas como segue:

  1. Histórico atual ou passado de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana
  2. Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do selumetinibe. Inserção de portacath, colocação de tubo G e inserção de derivação ventrículo-peritoneal não são consideradas cirurgias de grande porte.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinibe ou medicamentos combinados ou a qualquer excipiente desses medicamentos.
• História de uma doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, torna o paciente incapaz de continuar a terapia neste protocolo
• Pacientes com doença progressiva associada a sintomas clínicos significativos ou incapacitantes que requerem intervenção imediata com cirurgia ou radioterapia não são elegíveis.