Studie zu Selumetinib bei Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ II (SEL-TH-1601)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von Neurofibromatose 2 haben, indem sie die Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder Manchester-Kriterien erfüllen oder eine ursächliche Mutation im NF2-Gen nachweisen.

Die NIH-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
• Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen Masse des achten Nervs ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningeom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung.

Die Manchester-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
• Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen achten Nervenmasse ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
• Einseitiges vestibuläres Schwannom UND zwei beliebige von: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER

• Multiple Meningeome (zwei oder mehr) UND einseitiges vestibuläres Schwannom ODER zwei von: Schwannom, Gliom, Neurofibrom, Katarakt.

  - Die Patienten müssen keine histologische Diagnose haben, um mit der Therapie beginnen zu können, müssen jedoch eine messbare Krankheit (in 2 Dimensionen) im MRT-Scan haben, um in Frage zu kommen.

• Für Stratum 1: Patienten müssen ein Ziel-VS mit den folgenden Eigenschaften haben:
• Verbunden mit einem Worterkennungswert von < 85 % und > 0 % UND
• Dokumentierte Progression, definiert als: Entweder fortschreitender Hörverlust oder fortschreitendes Tumorwachstum in den letzten 18 Monaten, definiert als ≥ 20 % Zunahme der Lautstärke.
• Für Stratum 2: Patienten dürfen die Eignungskriterien wie für Stratum 1 angegeben nicht erfüllen und eine Zielläsion aufweisen, die eine Progression gezeigt hat.

• Progression ist definiert als: ≥ 25 % Zunahme der Summe der Produkte senkrechter Läsionsdurchmesser in den vorangegangenen 18 Monaten; jede neue Läsion; oder klinische Verschlechterung im Zusammenhang mit der Krankheit.

  - Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken

  • Das Alter:

• Die Patienten müssen zu Beginn der Behandlung ≥ 3 Jahre bis ≤ 45 Jahre alt sein

  - Vorherige Therapie

• Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF2 und vestibulären Schwannomen, Meningeomen oder Ependymomen gibt, können Patienten im Rahmen dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine gegen ihre VS, Meningeome oder Ependymome gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
• Da von Selumetinib nicht erwartet wird, dass es zu einer wesentlichen Myelosuppression führt, gibt es für diese NF2-Patienten keine Begrenzung der Anzahl vorheriger myelosuppressiver Therapien.
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, biologischen Therapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen, mit Ausnahme von Alopezie.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei Wochen vor Studienregistrierung oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.
• Biologisches Mittel: Der Patient muss seine letzte Dosis des biologischen Mittels ≥ 7 Tage vor Studienregistrierung erhalten haben. Bei biologischen Wirkstoffen mit verlängerter Halbwertszeit müssen vor der Registrierung mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein

• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Vor der Registrierung müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein

  - Kortikosteroide:

• Patienten, die Dexamethason oder andere Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten. Es wird empfohlen, dass die Patienten auf jegliche Steroidtherapie verzichten oder die niedrigste Dosis erhalten, die ihre neurologischen Symptome kontrolliert

  - Vorherige Strahlentherapie

• XRT: ≥ 6 Monate müssen vergangen sein, wenn vor einer XRT ein Vestibularisschwannom oder ein anderer Tumor aufgetreten ist.

  - Stammzelltransplantation oder Rettung ohne TBI:

• Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und seit der Transplantation müssen ≥ 3 Monate vergangen sein.

  - Performanz Status:

• Karnofsky ≥ 60 % für Patienten > 16 Jahre

• Lansky ≥ 60 für Patienten ≤ 16 Jahre.

  - Anforderungen an die Organfunktion

• Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

  - Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl

• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung)
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
• Angemessene Nierenfunktion definiert als:
• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder
• Ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN für Alter und Geschlecht
• Angemessene Leberfunktion definiert als:
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institutionelle Obergrenze des Normalwerts für das Alter

• Funktion des zentralen Nervensystems:

  - Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

• Herzfunktion

Angemessene Herzfunktion definiert als:

• LVEF ≥55 % nach ECHO
• QTc-Intervall ≤450 ms per EKG
• Hypertonie
• Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren müssen zum Zeitpunkt der Registrierung einen Blutdruck von ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht aufweisen.
• Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sind, müssen zum Zeitpunkt der Registrierung einen Blutdruck von < 140/90 mm Hg haben.

Patienten dürfen Blutdruckmedikamente einnehmen, sofern diese nicht auf der Kontraindikationsliste stehen und die Medikation in den letzten 3 Monaten nicht angepasst wurde.

- Wachstumsfaktoren: Alle koloniebildenden Wachstumsfaktoren wurden mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt (Filgrastim, Sargramostim und Erythropoetin). Bei Patienten mit langwirksamen Wachstumsfaktoren sollte das Intervall zwei Wochen betragen.

• Einbeziehung von Frauen und Minderheiten Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.
• Einverständniserklärung:

Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Die Wirkungen von Selumetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für vier Wochen nach Beendigung der Selumetinib-Dosierung eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden . Der Selumetinib-Hersteller empfiehlt, dass bei männlichen Patienten aufgrund des Lebenszyklus der Spermien für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode angewendet werden sollte. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Studienregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Hinweis: Frauen gelten als „im gebärfähigen Alter“, wenn sie anatomisch und physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden. Für Mädchen mit normalem Fortpflanzungspotential erfordert die Möglichkeit, schwanger zu werden, ovulatorische Menstruationszyklen und heterosexuellen Verkehr. Obwohl der Zeitpunkt des Eisprungs relativ zur Menarche variabel ist, gibt es konsistente Hinweise darauf, dass einige Mädchen vor der Menarche Ovulationszyklen haben und dass bei gesunden Populationen der regelmäßige Eisprung innerhalb weniger Monate nach der Menarche beginnen kann. Daher ist die Menarche der am besten geeignete klinische Indikator für das biologische Potenzial für eine Schwangerschaft.

Männliche Patienten mit Sexualpartnern, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (d. h. Frauen im gebärfähigen Alter) müssen während der Studie und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Selumetinib-Dosis oder länger, falls erforderlich, akzeptable, wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, abhängig von den Verschreibungsinformationen der Kombination oder der gleichzeitig verabreichten Medikamente .

• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen
• Patienten, die derzeit innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb eines Zeitraums, in dem das Prüfpräparat oder die systemische Krebsbehandlung noch nicht aus dem Körper ausgeschieden wurde (z. B. ein Zeitraum von 5 Halbwertszeiten), ein anderes Prüfpräparat erhalten '), je nachdem, was am geeignetsten ist und nach Einschätzung des Ermittlers nicht förderfähig ist.
• Patienten, die vor der Studienregistrierung einen anderen BRAF-Inhibitor wie Vemurafenib oder Dabrafenib eingenommen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine vorherige Behandlung mit Selumetinib oder einem anderen MEK-Hemmer ist nicht erlaubt.
• Patienten mit einem QTc-Intervall von > 450 ms
• Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva benötigen, um Anfälle zu kontrollieren.
• Antikoagulation: Patienten, die Coumadin erhalten, sind geeignet, müssen jedoch ihre PT und INR vor jedem 4-wöchigen Kurs überwachen lassen.
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Folgende Herzerkrankungen:

  a. Unkontrollierter Bluthochdruck bei Erwachsenen (BD ≥ 140/90 mmHg trotz medikamentöser Therapie) b. Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung c. Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Therapie (Anhang H) d. Symptomatische Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung (Anhang I) e. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: i. Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie ii. Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

  f. Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF <45 % bei Echokardiographie oder Äquivalent bei MuGA), falls bekannt, auch wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist.

  g. Schwere Herzklappenerkrankung h. Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter dem LLN oder <50 %, gemessen durch Echokardiographie oder LLN der Institution für MUGA i. Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG

• Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

  1. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED)/zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses
  2. Augeninnendruck (IOP) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Selumetinib. Die Portacath-Einlage, die Platzierung einer G-Sonde und die Einlage eines ventrikuloperitonealen Shunts gelten nicht als größere Operationen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib oder Kombinationsmedikamente oder einen Hilfsstoff dieser Arzneimittel zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für eine weitere Therapie nach diesem Protokoll unfähig macht
• Patienten mit fortschreitender Erkrankung in Verbindung mit signifikanten oder behindernden klinischen Symptomen, die einen sofortigen Eingriff durch Operation oder Strahlentherapie erfordern, sind nicht teilnahmeberechtigt.