Försök med Selumetinib hos patienter med neurofibromatos typ II-relaterade tumörer (SEL-TH-1601)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en bekräftad diagnos av neurofibromatosis 2 genom att uppfylla National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller genom att detektera en orsakande mutation i NF2-genen.

NIH-kriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, OR
• Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN unilateral åttonde nervmassan ELLER två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet.

Manchesterkriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, OR
• Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN unilateral åttonde nervmassan ELLER två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet, ELLER
• Unilateralt vestibulärt schwannom OCH två av: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet, ELLER

• Multipel meningiom (två eller fler) OCH unilateralt vestibulärt schwannom ELLER två av: schwannom, gliom, neurofibrom, grå starr.

  - Patienter behöver inte ha någon histologisk diagnos för att påbörja terapi utan måste ha mätbar sjukdom (i 2 dimensioner) på MR-undersökning för att komma i fråga.

• För stratum 1: Patienter måste ha ett mål-VS med följande egenskaper:
• Förknippas med ett ordigenkänningspoäng på < 85 % och > 0 % OCH
• Dokumenterad progression definierad som: Antingen progressiv hörselnedsättning eller progressiv tumörtillväxt under de senaste 18 månaderna definierad som ≥ 20 % ökning i volym.
• För stratum 2: Patienter får inte uppfylla behörighetskriterierna som anges för stratum 1 och ha en målskada som har uppvisat progression.

• Progression definieras som: ≥ 25 % ökning av summan av produkterna av vinkelräta diametrar av lesioner under de föregående 18 månaderna; någon ny lesion; eller klinisk försämring relaterad till sjukdom.

  – Patienter måste kunna svälja kapslar

  • Ålder:

• Patienter måste vara ≥ 3 år till ≤ 45 år gamla vid behandlingsstart

  - Tidigare terapi

• Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF2 och vestibulära schwannom, meningiom eller ependymom kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras VS, meningiom eller ependymom.
• Eftersom selumetinib inte förväntas orsaka betydande myelosuppression, finns det ingen gräns för antalet tidigare myelosuppressiva regimer för dessa NF2-patienter.
• Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie förutom alopeci.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före studieregistrering eller minst sex veckor om nitrosourea.
• Biologiskt ämne: Patienten måste ha fått sin sista dos av det biologiska medlet ≥ 7 dagar före studieregistrering. För biologiska medel som har en förlängd halveringstid måste minst tre halveringstider ha gått före registrering

• Monoklonal antikroppsbehandling: Minst tre halveringstider måste ha förflutit innan registrering

  - Kortikosteroider:

• Patienter som får dexametason eller andra kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering. Det rekommenderas att patienter avstår från all steroidbehandling eller får den minsta dosen som kontrollerar deras neurologiska symtom

  - Tidigare strålbehandling

• XRT: ≥ 6 månader måste ha förflutit om tidigare XRT till vestibulär schwannom eller annan tumör.

  - Stamcellstransplantation eller räddning utan TBI:

• Inga tecken på aktiv transplantat vs. värdsjukdom och ≥ 3 månader måste ha förflutit sedan transplantationen.

  - Prestationsstatus:

• Karnofsky ≥ 60 % för patienter > 16 år

• Lansky ≥ 60 för patienter ≤ 16 år.

  - Krav på organfunktion

• Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

  - Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL

• Trombocytantal ≥ 100 000/μL (transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner inom en 7-dagarsperiod före registrering)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan få RBC-transfusioner)
• Adekvat njurfunktion Definieras som:
• Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller
• Ett serumkreatinin ≤1,5×ULN för ålder och kön
• Adekvat leverfunktion Definieras som:
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institutionell övre normalgräns för ålder

• Centrala nervsystemets funktion:

  - Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel och anfallen är väl kontrollerade.

• Hjärtfunktion

Adekvat hjärtfunktion definierad som:

• LVEF ≥55 % enligt ECHO
• QTc-intervall ≤450 msek med EKG
• Hypertoni
• Patienter, 3 till < 18 år måste ha ett blodtryck som är ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid registreringstillfället.
• Patienter som är ≥18 år ska ha ett blodtryck som är <140/90 mm Hg vid registreringstillfället.

Patienter kan vara på blodtrycksmedicin förutsatt att det inte finns på kontraindicerad lista och att medicinen inte har justerats under de senaste 3 månaderna.

- Tillväxtfaktorer: Alla kolonibildande tillväxtfaktorer har avbrutits i minst en vecka före registrering (filgrastim, sargramostim och erytropoietin). För patienter med långverkande tillväxtfaktorer bör intervallet vara två veckor.

• Inkludering av kvinnor och minoriteter Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna studie.
• Informerat samtycke:

Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Effekterna av selumetinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och under fyra veckor efter att doseringen med selumetinib upphört. . Tillverkaren av selumetinib rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas i 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan studieregistrering. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Obs: Kvinnliga försökspersoner anses vara "av fertilitet" om de är anatomiskt och fysiologiskt kapabla att bli gravida. För flickor med normal reproduktionspotential kräver möjligheten att bli gravida ägglossningscykler och heterosexuellt samlag. Även om tidpunkten för ägglossning i förhållande till menarche varierar, finns det konsekventa bevis för att vissa flickor kan ha ägglossningscykler före menarche, och att regelbunden ägglossning kan börja inom några månader efter menarche hos friska populationer. Därför är menarche den mest genomförbara kliniska indikatorn på den biologiska potentialen för graviditet.

Manliga patienter med sexuella partners som är gravida eller som kan bli gravida (dvs. kvinnor i fertil ålder) måste använda acceptabla, effektiva och pålitliga preventivmetoder under studien och i minst 12 veckor efter den sista dosen av selumetinib eller längre om det behövs, beroende på förskrivningsinformationen för kombinationen eller samtidigt administrerade läkemedel .

• Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner) som sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, eller inom en period under vilken prövningsläkemedlet eller den systemiska anticancerbehandlingen inte har försvunnit från kroppen (t.ex. en period på 5 'halveringstider '), vilket som är lämpligast och enligt utredarens bedömning är inte kvalificerade.
• Patienter som har tagit en annan BRAF-hämmare såsom Vemurafenib eller Dabrafenib före studieregistreringen är inte behöriga. Tidigare behandling med selumetinib eller annan MEK-hämmare är inte tillåten.
• Patienter med QTc-intervall på > 450 msek
• Patienter som behöver enzyminducerande antikonvulsiva medel för att kontrollera anfall.
• Antikoagulation: Patienter som får coumadin är berättigade men måste få sin PT och INR övervakad före varje 4-veckorskurs.
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.

• Följande hjärttillstånd:

  a. Okontrollerad hypertoni hos vuxna (BP ≥ 140/90 mmHg trots medicinsk behandling) b. Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före behandlingsstart c. Okontrollerad Angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling (Bilaga H) d. Symtomatisk hjärtsvikt NYHA klass II-IV, tidigare eller aktuell kardiomyopati, eller allvarlig hjärtklaffsjukdom (bilaga I) e. Tidigare eller aktuell kardiomyopati inklusive men inte begränsat till följande: i. Känd hypertrofisk kardiomyopati ii. Känd arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati

  f. Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammarsystolisk funktion (LVEF <45 % på ekokardiografi eller motsvarande på MuGA) om känt även om full återhämtning har skett.

  g. Allvarlig hjärtklaffsjukdom h. Baslinje Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller <50 % mätt med ekokardiografi eller institutionens LLN för MUGA i. Förmaksflimmer med ventrikulär frekvens >100 bpm på EKG i vila

• Oftalmologiska tillstånd enligt följande:

  1. Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion
  2. Intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP)
• Större operation inom 4 veckor efter start av selumetinib. Portacath-insättning, G Tube-placering och införande av ventrikuloperitoneal shunt anses inte vara större operationer.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib eller kombinationsläkemedel eller något hjälpämne av dessa läkemedel.
• Historik av en medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, som enligt utredarens bedömning gör patienten oförmögen till ytterligare behandling enligt detta protokoll
• Patienter med progressiv sjukdom förknippad med signifikanta eller invalidiserande kliniska symtom som kräver omedelbar intervention med kirurgi eller strålbehandling är inte berättigade.