Prova di Selumetinib in pazienti con tumori correlati alla neurofibromatosi di tipo II (SEL-TH-1601)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di neurofibromatosi 2 soddisfacendo i criteri del National Institute of Health (NIH) o i criteri di Manchester, o mediante il rilevamento di una mutazione causale nel gene NF2.

I criteri NIH includono la presenza di:

• Schwannomi vestibolari bilaterali, OR
• Parente di primo grado con NF2 e massa unilaterale dell'ottavo nervo OPPURE due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile.

I criteri di Manchester includono la presenza di:

• Schwannomi vestibolari bilaterali, OR
• Parente di primo grado con NF2 e SIA massa unilaterale dell'ottavo nervo OPPURE due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile, OPPURE
• Schwannoma vestibolare unilaterale E due qualsiasi di: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile, OPPURE

• Meningiomi multipli (due o più) E schwannoma vestibolare unilaterale OPPURE due qualsiasi di: schwannoma, glioma, neurofibroma, cataratta.

  - I pazienti non devono avere una diagnosi istologica per iniziare la terapia, ma devono avere una malattia misurabile (in 2 dimensioni) alla risonanza magnetica per essere idonei.

• Per Stratum 1: i pazienti devono avere un VS target con le seguenti qualità:
• Associato a un punteggio di riconoscimento delle parole < 85% e > 0% AND
• Progressione documentata definita come: perdita progressiva dell'udito o crescita progressiva del tumore negli ultimi 18 mesi definita come aumento del volume ≥ 20%.
• Per Stratum 2: i pazienti non devono soddisfare i criteri di ammissibilità indicati per Stratum 1 e avere una lesione target che ha mostrato progressione.

• La progressione è definita come: aumento ≥ 25% della somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni nei 18 mesi precedenti; qualsiasi nuova lesione; o deterioramento clinico correlato alla malattia.

  - I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule

  • Età:

• I pazienti devono avere un'età compresa tra ≥ 3 anni e ≤ 45 anni all'inizio del trattamento

  - Terapia precedente

• Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF2 e schwannomi vestibolari, meningiomi o ependimomi, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro VS, meningiomi o ependimomi.
• Poiché non si prevede che selumetinib causi una mielosoppressione sostanziale, non vi sarà alcun limite al numero di precedenti regimi mielosoppressivi per questi pazienti con NF2.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o radioterapia prima di entrare in questo studio ad eccezione dell'alopecia.
• Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei settimane se nitrosourea.
• Agente biologico: il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico ≥ 7 giorni prima della registrazione allo studio. Per gli agenti biologici che hanno un'emivita prolungata, devono essere trascorse almeno tre emivite prima della registrazione

• Trattamento con anticorpi monoclonali: prima della registrazione devono essere trascorse almeno tre emivite

  - Corticosteroidi:

• I pazienti che ricevono desametasone o altri corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione. Si raccomanda che i pazienti sospendano qualsiasi terapia steroidea o ricevano la dose minima in grado di controllare i loro sintomi neurologici

  - Precedente radioterapia

• XRT: devono essere trascorsi ≥ 6 mesi se precedente XRT a neurinoma vestibolare o altro tumore.

  - Trapianto o salvataggio di cellule staminali senza trauma cranico:

• Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi ≥ 3 mesi dal trapianto.

  - Lo stato della prestazione:

• Karnofsky ≥ 60% per i pazienti > 16 anni di età

• Lansky ≥ 60 per i pazienti ≤ 16 anni di età.

  - Requisiti di funzione dell'organo

• Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

  - Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL

• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
• Funzionalità renale adeguata Definita come:
• Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sierica ≤1,5×ULN per età e sesso
• Funzionalità epatica adeguata Definita come:
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN limite superiore normale per età

• Funzione del sistema nervoso centrale:

  - I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se stanno ricevendo anticonvulsivanti non induttori enzimatici e le convulsioni sono ben controllate.

• Funzione cardiaca

Adeguata funzione cardiaca definita come:

• LVEF ≥55% da ECHO
• Intervallo QTc ≤450 msec mediante ECG
• Ipertensione
• I pazienti di età compresa tra 3 e < 18 anni devono avere una pressione arteriosa ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso al momento della registrazione.
• I pazienti di età ≥18 anni devono avere una pressione arteriosa <140/90 mm di Hg al momento della registrazione.

I pazienti possono assumere farmaci per la pressione sanguigna a condizione che non siano nell'elenco delle controindicazioni e che il farmaco non sia stato aggiustato nei 3 mesi precedenti.

- Fattori di crescita: tutti i fattori di crescita formanti colonie sono stati interrotti per almeno una settimana prima della registrazione (filgrastim, sargramostim ed eritropoietina). Per i pazienti che assumono fattori di crescita a lunga durata d'azione, l'intervallo dovrebbe essere di due settimane.

• Inclusione di donne e minoranze Sia maschi che femmine di tutte le razze e gruppi etnici sono ammissibili per questo studio.
• Consenso informato:

Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. Gli effetti di selumetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per quattro settimane dopo la cessazione della somministrazione di selumetinib . Il produttore di selumetinib raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 16 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Nota: i soggetti di sesso femminile sono considerati "in età fertile" se sono anatomicamente e fisiologicamente in grado di rimanere incinta. Per le ragazze con potenziale riproduttivo normale, la possibilità di rimanere incinta richiede cicli mestruali ovulatori e rapporti eterosessuali. Sebbene la tempistica dell'ovulazione relativa al menarca sia variabile, vi sono prove consistenti che alcune ragazze possano avere cicli ovulatori prima del menarca e che, in popolazioni sane, l'ovulazione regolare possa iniziare entro pochi mesi dal menarca. Pertanto, il menarca è l'indicatore clinico più fattibile del potenziale biologico per la gravidanza.

Pazienti di sesso maschile con partner sessuali in gravidanza o che potrebbero rimanere incinte (ad es. donne in età fertile) devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili, efficaci e affidabili durante lo studio e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di selumetinib o più a lungo se necessario, a seconda delle informazioni sulla prescrizione della combinazione o dei farmaci somministrati in concomitanza .

• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, o entro un periodo durante il quale il farmaco sperimentale o il trattamento antitumorale sistemico non è stato eliminato dall'organismo (ad es. un periodo di 5' emivite '), a seconda di quale sia il più appropriato e, a giudizio dell'investigatore, non sono ammissibili.
• I pazienti che hanno assunto un altro inibitore BRAF come Vemurafenib o Dabrafenib prima della registrazione allo studio non sono idonei. Non è consentito un precedente trattamento con selumetinib o un altro inibitore di MEK.
• Pazienti con intervallo QTc > 450 msec
• Pazienti che richiedono anticonvulsivanti induttori enzimatici per controllare le convulsioni.
• Anticoagulazione: i pazienti che ricevono Coumadin sono eleggibili ma devono essere sottoposti a monitoraggio del PT e dell'INR prima di ogni ciclo di 4 settimane.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.

• Le seguenti condizioni cardiache:

  un. Ipertensione non controllata negli adulti (BP ≥ 140/90 mmHg nonostante la terapia medica) b. Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento c. Angina incontrollata - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica (Appendice H) d. Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II-IV, cardiomiopatia pregressa o in corso o cardiopatia valvolare grave (Appendice I) e. Cardiomiopatia pregressa o attuale inclusa ma non limitata a quanto segue: i. Cardiomiopatia ipertrofica nota ii. Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota

  f. Pregressa compromissione moderata o grave della funzione sistolica del ventricolo sinistro (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente al MuGA) se nota anche se si è verificato il recupero completo.

  g. Cardiopatia valvolare grave h. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore all'LLN o <50% misurata mediante ecocardiografia o LLN dell'istituto per MUGA i. Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo

• Condizioni oftalmologiche come segue:

  1. Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica
  2. Pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio di selumetinib. L'inserimento della portacath, il posizionamento del tubo G e l'inserimento dello shunt ventricoloperitoneale non sono considerati interventi chirurgici importanti.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib o farmaci combinati o qualsiasi eccipiente di questi medicinali.
• Storia di una malattia medica o psichiatrica, che a giudizio dello sperimentatore rende il paziente incapace di ulteriori terapie su questo protocollo
• I pazienti con malattia progressiva associata a sintomi clinici significativi o disabilitanti che richiedono un intervento immediato con chirurgia o radioterapia non sono ammissibili.