神経線維腫症II型関連腫瘍患者におけるセルメチニブの試験 (SEL-TH-1601)

包含基準:

• 患者は、国立衛生研究所 (NIH) 基準またはマンチェスター基準を満たすか、NF2 遺伝子の原因となる変異を検出することにより、神経線維腫症 2 の確定診断を受けている必要があります。

NIH 基準には、以下の存在が含まれます。

• 両側前庭神経鞘腫、OR
• NF2 および片側第 8 神経塊または次のいずれかの第一度近親者: 神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁。

マンチェスターの基準には、以下の存在が含まれます。

• 両側前庭神経鞘腫、OR
• -NF2およびいずれかの片側第8神経塊または次の2つを有する第一度近親者：神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁、または
• 片側性前庭神経鞘腫および以下のいずれか 2 つ: 神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁、または

• 多発性髄膜腫（2 つ以上）および片側性前庭神経鞘腫、または神経鞘腫、神経膠腫、神経線維腫、白内障のいずれか 2 つ。

  -患者は治療を開始するために組織学的診断を受ける必要はありませんが、MRIスキャンで（2次元で）測定可能な疾患がなければ適格ではありません。

• Stratum 1 の場合: 患者は、次の性質を持つターゲット VS を持っている必要があります。
• 単語認識スコアが < 85% かつ > 0% であり、かつ
• 次のように定義された記録された進行: 過去 18 か月間の進行性難聴または進行性腫瘍増殖のいずれかで、ボリュームの 20% 以上の増加と定義されています。
• 層 2 の場合: 患者は、層 1 で述べた適格基準を満たしてはならず、進行を示した標的病変を持っていてはなりません。

• 進行は次のように定義されます: 過去 18 か月の病変の垂直直径の積の合計が 25% 以上増加;新しい病変;または病気に関連する臨床的悪化。

  -患者はカプセルを飲み込むことができなければなりません

  • 年：

• -患者は治療開始時の年齢が3歳以上から45歳以下でなければなりません

  - 事前治療

• NF2および前庭神経鞘腫、髄膜腫、または上衣腫の患者に対する標準的な効果的な化学療法はないため、VS、髄膜腫、または上衣腫を対象とした以前の医学療法を受けていない患者は、この試験で治療される可能性があります。
• セルメチニブは実質的な骨髄抑制を引き起こすとは予想されないため、これらの NF2 患者に対する以前の骨髄抑制レジメンの数に制限はありません。
• -患者は、脱毛症を除いて、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、生物学的療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
• 骨髄抑制化学療法：患者は、研究登録の少なくとも3週間前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制抗がん化学療法の最後の投与を受けている必要があります。
• 生物学的薬剤：患者は、生物学的薬剤の最終投与を研究登録の7日以上前に受けている必要があります。 半減期が長い生物学的製剤の場合、登録前に少なくとも 3 回の半減期が経過している必要があります。

• -モノクローナル抗体治療：登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります

  - コルチコステロイド:

• デキサメタゾンまたは他のコルチコステロイドを投与されている患者は、登録前の少なくとも 1 週間は安定した用量または減少した用量でなければなりません。 患者は、すべてのステロイド療法を中止するか、神経学的症状を制御する最小限の用量を受けることが推奨されます

  -以前の放射線療法

• XRT：前庭神経鞘腫または他の腫瘍の前にXRTを受けた場合、6か月以上経過している必要があります。

  -TBIなしの幹細胞移植またはレスキュー：

• -活動性の移植片対宿主病の証拠がなく、移植から3か月以上経過している必要があります。

  - パフォーマンスステータス:

• 16歳以上の患者ではカルノフスキー≧60％

• 16歳以下の患者ではランスキー≧60。

  - 臓器機能要件

• 適切な骨髄機能の定義:

  -末梢絶対好中球数（ANC）≥1500 /μL

• -血小板数≥100,000 /μL（輸血に依存しない、登録前の7日間以内に血小板輸血を受けていないと定義）
• -ヘモグロビン≥9 g / dL（RBC輸血を受ける可能性があります）
• 適切な腎機能の定義:
• -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体GFR≧70ml/分/1.73m2または
• -年齢と性別の血清クレアチニン≤1.5×ULN
• 適切な肝機能の定義:
• -ビリルビン（抱合型 + 非抱合型の合計）≤ 1.5 x 年齢の正常上限（ULN）
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5×年齢に対するULNの制度的上限

• 中枢神経系機能:

  -非酵素誘発性抗けいれん薬を投与されており、発作が十分に制御されている場合、発作障害の患者が登録される場合があります。

• 心機能

以下のように定義される適切な心機能：

• ECHOによるLVEF ≥55%
• -心電図によるQTc間隔≤450ミリ秒
• 高血圧症
• -3歳から18歳未満の患者は、登録時の年齢、身長、性別の血圧が95パーセンタイル以下でなければなりません。
• 18 歳以上の患者は、登録時の血圧が 140/90 mm Hg 未満でなければなりません。

患者は、禁忌リストに記載されておらず、過去 3 か月間に薬が調整されていない場合、血圧の薬を服用している可能性があります。

- 成長因子: すべてのコロニー形成成長因子は、登録前の少なくとも 1 週間は中止されています (フィルグラスチム、サルグラモスチム、およびエリスロポエチン)。 長時間作用型成長因子を服用している患者の場合、間隔は 2 週間にする必要があります。

• 女性とマイノリティの参加 すべての人種と民族グループの男性と女性の両方がこの調査に適格です。
• インフォームドコンセント：

すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます。

除外基準:

• 妊娠中または授乳中の女性は、動物/人間の研究で見られるように、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究には参加しません。 発育中のヒト胎児に対するセルメチニブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前と研究参加期間中、およびセルメチニブの投与を中止してから 4 週間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 . セルメチニブの製造業者は、精子のライフサイクルのため、男性患者には最後の投与後 16 週間は適切な避妊を行うことを推奨しています。 -出産の可能性のある女性は、研究登録前に妊娠検査で陰性でなければなりません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

注: 女性被験者は、解剖学的および生理学的に妊娠する能力がある場合、「出産の可能性がある」と見なされます。 生殖能力が正常な女児が妊娠するためには、排卵月経周期と異性間性交が必要です。 初潮に対する排卵のタイミングはさまざまですが、一部の女児は初潮前に排卵周期を持っている可能性があり、健康な集団では初潮の数か月以内に定期的な排卵が始まる可能性があるという一貫した証拠があります. したがって、初経は、妊娠の生物学的可能性の最も現実的な臨床指標です。

妊娠している、または妊娠する可能性のある性的パートナーを持つ男性患者（すなわち -出産の可能性のある女性）は、研究中およびセルメチニブの最後の投与後少なくとも12週間、または必要に応じてそれ以上、組み合わせまたは併用投与された薬物の処方情報に応じて、許容可能で効果的かつ信頼できる避妊方法を使用する必要があります.

• -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能不全）を有する患者 研究手順または結果を妨げる可能性があります
• -現在、研究治療の初回投与前4週間以内に別の治験薬を投与されている患者、または治験薬または全身性抗がん治療が身体から除去されていない期間（例：半減期の5 'の期間） ')、最も適切であり、研究者によって判断されたものは適格ではありません.
• -研究登録前にベムラフェニブやダブラフェニブなどの別のBRAF阻害剤を服用した患者は適格ではありません。 セルメチニブまたは別のMEK阻害剤による前治療は許可されていません。
• -QTc間隔が450ミリ秒を超える患者
• 発作を抑えるために抗けいれん薬を誘発する酵素を必要とする患者。
• 抗凝固療法：クマジンを投与されている患者は適格ですが、4週間のコースごとにPTとINRを監視する必要があります。
• 治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません。

• 以下の心臓病：

  a.成人のコントロール不良の高血圧（薬物療法にもかかわらず血圧≧140/90mmHg） b． 治療開始前6ヶ月以内の急性冠症候群 ｃ．制御不能な狭心症 - 医学療法にもかかわらずカナダ心臓血管学会グレード II-IV (付録 H) d. 症候性心不全 NYHA クラス II-IV、以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症 (付録 I) e.以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症： ｉ．既知の肥大型心筋症 ｉｉ． -既知の不整脈性右室心筋症

  f. -左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査でLVEF <45％またはMuGAで同等） 完全に回復した場合でもわかっている場合。

  g.重度の心臓弁膜症 ｈ． ベースライン左心室駆出率（LVEF）がLLNを下回るか、心エコー検査またはMUGA iの施設のLLNによって測定された<50％。安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動

• 以下の眼科的状態：

  1. -網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
  2. -眼圧（IOP）> 21 mmHgまたは制御されていない緑内障（IOPに関係なく）
• -セルメチニブ開始から4週間以内に大手術。 ポータキャスの挿入、G チューブの留置、および脳室腹腔シャントの挿入は、主要な手術とは見なされません。
• -セルメチニブまたは併用薬またはこれらの医薬品の賦形剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -治験責任医師の判断で、このプロトコルで患者をさらに治療することができない医学的または精神医学的疾患の病歴
• 手術または放射線療法による即時の介入を必要とする重大または無効な臨床症状に関連する進行性疾患の患者は適格ではありません。