Ensayo de selumetinib en pacientes con tumores relacionados con neurofibromatosis tipo II (SEL-TH-1601)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de neurofibromatosis 2 mediante el cumplimiento de los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester, o mediante la detección de una mutación causante en el gen NF2.

Los criterios NIH incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O
• Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA una masa del octavo nervio unilateral O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil.

Los criterios de Manchester incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O
• Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA masa unilateral del octavo nervio O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
• Schwannoma vestibular unilateral Y dos de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O

• Meningiomas múltiples (dos o más) Y schwannoma vestibular unilateral O dos cualquiera de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

  - Los pacientes no necesitan tener un diagnóstico histológico para comenzar la terapia, pero deben tener una enfermedad medible (en 2 dimensiones) en una resonancia magnética para ser elegibles.

• Para Estrato 1: Los pacientes deben tener un SV objetivo con las siguientes cualidades:
• Asociado con una puntuación de reconocimiento de palabras de < 85 % y > 0 % Y
• Progresión documentada definida como: Pérdida auditiva progresiva o crecimiento tumoral progresivo en los últimos 18 meses definido como ≥ 20% de aumento en el volumen.
• Para el estrato 2: los pacientes no deben cumplir con los criterios de elegibilidad establecidos para el estrato 1 y tienen una lesión diana que ha mostrado progresión.

• La progresión se define como: ≥ 25% de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones en los 18 meses anteriores; cualquier lesión nueva; o deterioro clínico relacionado con la enfermedad.

  - Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.

  • Años:

• Los pacientes deben tener entre ≥ 3 años y ≤ 45 años de edad al inicio del tratamiento

  - Terapia Previa

• Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF2 y schwannomas, meningiomas o ependimomas vestibulares, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su SV, meningiomas o ependimomas.
• Dado que no se espera que selumetinib cause una mielosupresión sustancial, no habrá límite en el número de regímenes mielosupresores previos para estos pacientes con NF2.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia previas antes de ingresar a este estudio, a excepción de la alopecia.
• Quimioterapia mielosupresora: los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres semanas antes del registro en el estudio o al menos seis semanas si se trata de nitrosourea.
• Agente biológico: el paciente debe haber recibido su última dosis del agente biológico ≥ 7 días antes del registro en el estudio. Para los agentes biológicos que tienen una vida media prolongada, deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro

• Tratamiento con anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro

  - Corticoides:

• Los pacientes que reciben dexametasona u otros corticosteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro. Se recomienda que los pacientes dejen toda la terapia con esteroides o reciban la dosis mínima que controle sus síntomas neurológicos.

  - Radioterapia previa

• XRT: deben haber transcurrido ≥ 6 meses si XRT anterior a schwannoma vestibular u otro tumor.

  - Trasplante o Rescate de Células Madre sin TBI:

• Sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido ≥ 3 meses desde el trasplante.

  - Estado de rendimiento:

• Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 16 años

• Lansky ≥ 60 para pacientes ≤ 16 años.

  - Requisitos de función de órganos

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  - Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1500/μL

• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes del registro)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Función renal adecuada definida como:
• Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sérica ≤1,5×LSN para edad y sexo
• Función hepática adecuada definida como:
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5×ULN límite superior institucional normal para la edad

• Función del sistema nervioso central:

  - Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y las convulsiones están bien controladas.

• Función cardíaca

Función cardíaca adecuada definida como:

• FEVI ≥55% por ECHO
• Intervalo QTc ≤450 ms por EKG
• Hipertensión
• Los pacientes de 3 a < 18 años de edad deben tener una presión arterial ≤ percentil 95 para la edad, la altura y el sexo en el momento del registro.
• Los pacientes ≥18 años deben tener una presión arterial <140/90 mm de Hg en el momento del registro.

Los pacientes pueden estar tomando medicación para la presión arterial siempre que no esté en la lista de contraindicados y que la medicación no se haya ajustado en los últimos 3 meses.

- Factores de crecimiento: todos los factores de crecimiento formadores de colonias se suspendieron durante al menos una semana antes del registro (filgrastim, sargramostim y eritropoyetina). Para los pacientes que toman factores de crecimiento de acción prolongada, el intervalo debe ser de dos semanas.

• Inclusión de Mujeres y Minorías Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.
• Consentimiento informado:

Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en los estudios con animales/humanos. Se desconocen los efectos de selumetinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante cuatro semanas después de que cese la administración de selumetinib. . El fabricante de selumetinib recomienda que se usen métodos anticonceptivos adecuados para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de registrarse en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Nota: Las mujeres se consideran "en edad fértil" si son anatómica y fisiológicamente capaces de quedar embarazadas. Para las niñas de potencial reproductivo normal, la posibilidad de quedar embarazada requiere ciclos menstruales ovulatorios y relaciones heterosexuales. Aunque el momento de la ovulación en relación con la menarquia es variable, existe evidencia consistente de que algunas niñas pueden tener ciclos ovulatorios antes de la menarquia y que, en poblaciones sanas, la ovulación regular puede comenzar unos meses después de la menarquia. Por lo tanto, la menarquia es el indicador clínico más factible del potencial biológico para el embarazo.

Pacientes masculinos con parejas sexuales que están embarazadas o que podrían quedar embarazadas (es decir, mujeres en edad fértil) deben usar métodos anticonceptivos aceptables, efectivos y confiables durante el estudio y durante al menos 12 semanas después de la última dosis de selumetinib o por más tiempo si es necesario, dependiendo de la información de prescripción de la combinación o medicamentos administrados concomitantemente .

• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de un período durante el cual el fármaco en investigación o el tratamiento anticanceroso sistémico no se ha eliminado del cuerpo (por ejemplo, un período de 5 'vidas medias '), cualquiera que sea el más apropiado ya juicio del investigador no son elegibles.
• Los pacientes que hayan tomado otro inhibidor de BRAF como Vemurafenib o Dabrafenib antes del registro en el estudio no son elegibles. No se permite el tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor de MEK.
• Pacientes con intervalo QTc > 450 ms
• Pacientes que requieren anticonvulsivos inductores de enzimas para controlar las convulsiones.
• Anticoagulación: los pacientes que reciben coumadin son elegibles, pero deben controlar su PT e INR antes de cada ciclo de 4 semanas.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.

• Las siguientes condiciones cardíacas:

  una. Hipertensión no controlada en adultos (PA ≥ 140/90 mmHg a pesar de la terapia médica) b. Síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento c. Angina no controlada - Grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar de la terapia médica (Apéndice H) d. Insuficiencia cardíaca sintomática Clase II-IV de la NYHA, miocardiopatía previa o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave (Apéndice I) e. Miocardiopatía previa o actual que incluye, entre otras, las siguientes: i. Miocardiopatía hipertrófica conocida ii. Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida

  F. Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <45% en ecocardiografía o equivalente en MuGA) si se conoce, incluso si se ha producido una recuperación completa.

  gramo. Enfermedad cardíaca valvular severa h. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del LLN o <50 % medido por ecocardiografía o el LLN de la institución para MUGA i. Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo

• Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

  1. Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana
  2. Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO)
• Cirugía mayor en las 4 semanas siguientes al inicio de selumetinib. La inserción de Portacath, la colocación de un tubo G y la inserción de una derivación ventriculoperitoneal no se consideran cirugías mayores.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib o a medicamentos combinados o a algún excipiente de estos medicamentos.
• Antecedentes de una enfermedad médica o psiquiátrica que, a juicio del investigador, hace que el paciente sea incapaz de continuar la terapia con este protocolo.
• Los pacientes con enfermedad progresiva asociada con síntomas clínicos significativos o incapacitantes que requieren intervención inmediata con cirugía o radioterapia no son elegibles.