Badanie selumetynibu u pacjentów z guzami powiązanymi z nerwiakowłókniakowatością typu II (SEL-TH-1601)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 2 poprzez spełnienie kryteriów National Institute of Health (NIH) lub kryteriów z Manchesteru lub poprzez wykrycie mutacji sprawczej w genie NF2.

Kryteria NIH obejmują obecność:

• Obustronne nerwiaki przedsionkowe, OR
• Krewny pierwszego stopnia z NF2 i JEDNOCZEŚNIE jednostronnym naciekiem nerwu ósmego LUB dwoma z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, nerwiak osłonkowy, młodzieńcze zmętnienie soczewki podtorebkowej tylnej.

Kryteria Manchesteru obejmują obecność:

• Obustronne nerwiaki przedsionkowe, OR
• Krewny pierwszego stopnia z NF2 i JEDNOCZEŚNIE jednostronnym guzem ósmego nerwu LUB dwoma z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, schwannoma, młodzieńcze zmętnienie soczewki podtorebkowej tylnej LUB
• Jednostronny schwannoma nerwiaka przedsionkowego ORAZ dowolne dwa spośród: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, schwannoma, młodzieńcze tylne podtorebkowe zmętnienie soczewki LUB

• Mnogie oponiaki (dwa lub więcej) ORAZ jednostronny schwannoma przedsionka LUB dowolne dwa spośród: nerwiakowłókniak, glejak, nerwiakowłókniak, zaćma.

  - Pacjenci nie muszą mieć diagnozy histologicznej, aby rozpocząć terapię, ale muszą mieć mierzalną chorobę (w 2 wymiarach) na obrazie MRI, aby się zakwalifikować.

• Dla warstwy 1: Pacjenci muszą mieć docelowy VS o następujących cechach:
• Powiązane z wynikiem rozpoznawania słów < 85% i > 0% ORAZ
• Udokumentowana progresja zdefiniowana jako: Postępująca utrata słuchu lub postępujący wzrost guza w ciągu ostatnich 18 miesięcy zdefiniowany jako zwiększenie objętości o ≥ 20%.
• Dla warstwy 2: Pacjenci nie mogą spełniać kryteriów kwalifikacji określonych dla warstwy 1 i mieć docelową zmianę chorobową wykazującą progresję.

• Progresję definiuje się jako: ≥ 25% wzrost sumy iloczynów prostopadłych średnic zmian w ciągu ostatnich 18 miesięcy; wszelkie nowe zmiany; lub pogorszenie stanu klinicznego związane z chorobą.

  - Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki

  • Wiek:

• W chwili rozpoczęcia leczenia pacjenci muszą mieć od ≥ 3 lat do ≤ 45 lat

  - Wcześniejsza terapia

• Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF2 i nerwiakami osłonkowymi, oponiakami lub wyściółczakami przedsionka, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej ukierunkowanej na VS, oponiaki lub wyściółczaki.
• Ponieważ nie oczekuje się, aby selumetynib powodował znaczną mielosupresję, liczba wcześniejszych schematów leczenia mielosupresyjnego u tych pacjentów z NF2 jest nieograniczona.
• Przed włączeniem do tego badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznych lub radioterapii, z wyjątkiem łysienia.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją do badania lub co najmniej sześć tygodni w przypadku nitrozomocznika.
• Czynnik biologiczny: Pacjent musiał otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego ≥ 7 dni przed rejestracją do badania. W przypadku środków biologicznych o przedłużonym okresie półtrwania przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania

• Leczenie przeciwciałem monoklonalnym: przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania

  - Kortykosteroidy:

• Pacjenci otrzymujący deksametazon lub inne kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją. Zaleca się, aby pacjenci zaprzestali wszelkiej terapii sterydami lub otrzymywali najmniejszą dawkę, która zapewni kontrolę objawów neurologicznych

  - Wcześniejsza radioterapia

• XRT: ≥ 6 miesięcy musi upłynąć, jeśli wcześniej XRT dotyczyło schwannoma przedsionka lub innego guza.

  - Przeszczep lub ratunek komórek macierzystych bez TBI:

• Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, a od przeszczepu muszą upłynąć ≥ 3 miesiące.

  Stan wydajności:

• Karnofsky'ego ≥ 60% dla pacjentów > 16 lat

• Lansky'ego ≥ 60 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.

  - Wymagania funkcji narządów

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

  - Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl

• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi w okresie 7 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:
• Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN dla wieku i płci
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN instytucjonalna górna granica normy dla wieku

• Funkcja ośrodkowego układu nerwowego:

  - Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów, a napady są dobrze kontrolowane.

• Funkcja serca

Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

• LVEF ≥55% według ECHO
• Odstęp QTc ≤450 ms na podstawie EKG
• Nadciśnienie
• Pacjenci w wieku od 3 do < 18 lat w momencie rejestracji muszą mieć ciśnienie krwi ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci.
• Pacjenci w wieku ≥18 lat muszą mieć ciśnienie krwi <140/90 mm Hg w momencie rejestracji.

Pacjenci mogą przyjmować leki na nadciśnienie, pod warunkiem, że nie ma ich na liście przeciwwskazań i że lek nie był modyfikowany w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

- Czynniki wzrostu: Wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie zostały odstawione na co najmniej jeden tydzień przed rejestracją (filgrastym, sargramostim i erytropoetyna). W przypadku pacjentów stosujących długo działające czynniki wzrostu przerwa powinna wynosić dwa tygodnie.

• Włączenie kobiet i mniejszości Do tego badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.
• Świadoma zgoda:

Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. Wpływ selumetynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania oraz przez cztery tygodnie po zaprzestaniu podawania selumetynibu . Producent selumetynibu zaleca stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ze względu na cykl życiowy plemników. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rejestracją do badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Uwaga: Kobiety są uważane za „mające zdolność do zajścia w ciążę”, jeśli są anatomicznie i fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę. W przypadku dziewcząt o prawidłowym potencjale rozrodczym możliwość zajścia w ciążę wymaga owulacyjnych cykli menstruacyjnych i współżycia heteroseksualnego. Chociaż czas owulacji w stosunku do pierwszej miesiączki jest zmienny, istnieją spójne dowody na to, że niektóre dziewczęta mogą mieć cykle owulacyjne przed pierwszą miesiączką, aw zdrowych populacjach regularna owulacja może rozpocząć się w ciągu kilku miesięcy od pierwszej miesiączki. Dlatego pierwsza miesiączka jest najbardziej prawdopodobnym klinicznym wskaźnikiem biologicznego potencjału ciąży.

Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (tj. kobiety w wieku rozrodczym) muszą stosować akceptowalne, skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki selumetynibu lub dłużej, jeśli to konieczne, w zależności od informacji o produkcie złożonym lub jednocześnie stosowanych lekach .

• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która może wpływać na procedury badania lub wyniki
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub w okresie, w którym badany lek lub ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe nie zostały usunięte z organizmu (np. okres półtrwania wynoszący 5 minut) ”), w zależności od tego, która z nich jest najbardziej odpowiednia i według oceny badacza, nie kwalifikuje się.
• Pacjenci, którzy przyjmowali inny inhibitor BRAF, taki jak wemurafenib lub dabrafenib przed rejestracją do badania, nie kwalifikują się. Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym inhibitorem MEK jest niedozwolone.
• Pacjenci z odstępem QTc > 450 ms
• Pacjenci, którzy wymagają leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w celu kontrolowania napadów padaczkowych.
• Antykoagulacja: Pacjenci otrzymujący kumadynę kwalifikują się, ale przed każdym 4-tygodniowym kursem muszą mieć monitorowane PT i INR.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.

• Następujące choroby serca:

  a. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze u dorosłych (BP ≥ 140/90 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego) b. ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia c. Niekontrolowana dławica piersiowa - Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV pomimo leczenia zachowawczego (Załącznik H) d. Objawowa niewydolność serca II-IV klasy NYHA, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia lub ciężka wada zastawkowa serca (Załącznik I) e. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: Znana kardiomiopatia przerostowa ii. Znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory

  f. Wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF <45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu MuGA), jeśli jest znane, nawet jeśli nastąpiła pełna poprawa.

  g. Ciężka wada zastawkowa serca h. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej DGN lub <50% mierzona za pomocą echokardiografii lub DGN instytucji dla MUGA i. Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG

• Stany okulistyczne w następujący sposób:

  1. Obecna lub przebyta historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki
  2. Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP)
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia selumetynibu. Wprowadzanie Portacath, umieszczanie rurki G i wprowadzanie zastawki komorowo-otrzewnowej nie są uważane za poważne operacje.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu lub leków złożonych lub jakiejkolwiek substancji pomocniczej tych produktów leczniczych.
• Historia choroby medycznej lub psychicznej, która w ocenie badacza czyni pacjenta niezdolnym do dalszej terapii zgodnie z tym protokołem
• Pacjenci z postępującą chorobą związaną ze znaczącymi lub powodującymi niepełnosprawność objawami klinicznymi wymagającymi natychmiastowej interwencji chirurgicznej lub radioterapii nie kwalifikują się.