Испытание селуметиниба у пациентов с опухолями, связанными с нейрофиброматозом II типа (SEL-TH-1601)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз нейрофиброматоза 2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями или путем обнаружения причинной мутации в гене NF2.

Критерии NIH включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
• Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика.

Манчестерские критерии включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
• Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
• Односторонняя вестибулярная шваннома И любые два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ

• Множественные менингиомы (две и более) И односторонняя вестибулярная шваннома ИЛИ любые две из: шванномы, глиомы, нейрофибромы, катаракты.

  - Пациентам не нужно иметь гистологический диагноз, чтобы начать терапию, но они должны иметь измеримое заболевание (в 2 измерениях) на МРТ, чтобы иметь право на участие.

• Для страты 1: пациенты должны иметь целевой VS со следующими качествами:
• Связан с оценкой распознавания слов <85% и> 0% И
• Документально подтвержденное прогрессирование определяется как: либо прогрессирующая потеря слуха, либо прогрессирующий рост опухоли за последние 18 месяцев, определяемый как увеличение объема ≥ 20%.
• Для уровня 2: пациенты не должны соответствовать критериям приемлемости, указанным для уровня 1, и иметь прогрессирующее целевое поражение.

• Прогрессирование определяется как: ≥ 25% увеличение суммы произведений перпендикулярных диаметров поражений за предшествующие 18 месяцев; любое новое поражение; или клиническое ухудшение, связанное с болезнью.

  - Пациенты должны быть в состоянии проглотить капсулы

  • Возраст:

• Пациенты должны быть в возрасте от ≥ 3 до ≤ 45 лет на момент начала лечения.

  - Предшествующая терапия

• Поскольку не существует стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF2 и вестибулярными шванномами, менингиомами или эпендимомами, пациентов в этом исследовании можно лечить без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их ВС, менингиомы или эпендимомы.
• Поскольку ожидается, что селуметиниб не будет вызывать существенной миелосупрессии, количество предшествующих миелосупрессивных режимов для этих пациентов с NF2 не будет ограничено.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, биологической терапии или лучевой терапии до включения в это исследование, за исключением алопеции.
• Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три недели до регистрации в исследовании или не менее чем за шесть недель при приеме нитромочевины.
• Биологический агент: пациент должен получить последнюю дозу биологического агента за ≥ 7 дней до регистрации в исследовании. Для биологических агентов с длительным периодом полураспада до регистрации должно пройти не менее трех периодов полураспада.

• Лечение моноклональными антителами: до регистрации должно пройти не менее трех периодов полураспада.

  - Кортикостероиды:

• Пациенты, получающие дексаметазон или другие кортикостероиды, должны находиться на стабильной или снижающейся дозе в течение как минимум 1 недели до регистрации. Рекомендуется, чтобы пациенты полностью отказались от стероидной терапии или получали наименьшую дозу, которая будет контролировать их неврологические симптомы.

  - Предшествующая лучевая терапия

• XRT: должно пройти ≥ 6 месяцев, если до XRT была обнаружена вестибулярная шваннома или другая опухоль.

  - Трансплантация стволовых клеток или спасение без ЧМТ:

• Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», и с момента трансплантации должно пройти ≥ 3 месяцев.

  - Состояние производительности:

• Karnofsky ≥ 60% для пациентов старше 16 лет

• Lansky ≥ 60 для пациентов ≤ 16 лет.

  - Требования к функциям органов

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  - Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл

• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (независимо от переливания, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до регистрации)
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (можно переливание эритроцитов)
• Адекватная функция почек определяется как:
• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН для возраста и пола.
• Адекватная функция печени определяется как:
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ВГН установленный верхний предел нормы для возраста

• Функция центральной нервной системы:

  - Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они получают противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты, и судороги хорошо контролируются.

• Сердечная функция

Адекватная функция сердца определяется как:

• ФВ ЛЖ ≥55% по ЭХО
• Интервал QTc ≤450 мс на ЭКГ
• Гипертония
• Пациенты в возрасте от 3 до < 18 лет должны иметь артериальное давление ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола на момент регистрации.
• Пациенты в возрасте ≥18 лет должны иметь артериальное давление <140/90 мм рт. ст. на момент регистрации.

Пациенты могут принимать лекарства от артериального давления при условии, что они не входят в список противопоказаний и что лекарства не корректировались в течение предыдущих 3 месяцев.

- Факторы роста: применение всех колониеобразующих факторов роста было прекращено как минимум за одну неделю до регистрации (филграстим, сарграмостим и эритропоэтин). Для пациентов, принимающих факторы роста длительного действия, интервал должен составлять две недели.

• Включение женщин и меньшинств Как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп имеют право на участие в этом исследовании.
• Информированное согласие:

Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Влияние селуметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение четырех недель после прекращения приема селенутиниба. . Производитель селенутиниба рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до регистрации в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Примечание: Субъекты женского пола считаются «детородными», если они анатомически и физиологически способны забеременеть. Для девушек с нормальным репродуктивным потенциалом возможность забеременеть требует наличия овуляторных менструальных циклов и гетеросексуальных контактов. Хотя время овуляции по отношению к менархе варьируется, существуют убедительные доказательства того, что у некоторых девочек овуляторные циклы могут быть до менархе, и что у здоровых людей регулярная овуляция может начаться в течение нескольких месяцев после менархе. Следовательно, менархе является наиболее достоверным клиническим показателем биологического потенциала беременности.

Пациенты мужского пола с половыми партнерами, которые беременны или могут забеременеть (т. женщины детородного возраста) должны использовать приемлемые, эффективные и надежные методы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 12 недель после приема последней дозы селуметиниба или дольше, если требуется, в зависимости от информации о назначении комбинации или одновременно принимаемых препаратов .

• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое может повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода, в течение которого исследуемый препарат или системное противораковое лечение не выводились из организма (например, период полувыведения 5 ' '), в зависимости от того, что является наиболее подходящим и, по мнению исследователя, не подходит.
• Пациенты, которые принимали другой ингибитор BRAF, такой как вемурафениб или дабрафениб, до регистрации в исследовании, не имеют права на участие. Предварительное лечение селуметинибом или другим ингибитором МЕК не допускается.
• Пациенты с интервалом QTc > 450 мс
• Пациенты, которым требуются фермент-индуцирующие антиконвульсанты для контроля судорог.
• Антикоагулянтная терапия: пациенты, получающие кумадин, имеют право на участие, но перед каждым 4-недельным курсом им необходимо контролировать протромбиновое время и МНО.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.

• Следующие сердечные заболевания:

  а. Неконтролируемая артериальная гипертензия у взрослых (АД ≥ 140/90 мм рт. ст., несмотря на медикаментозную терапию) b. Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения c. Неконтролируемая стенокардия - II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозное лечение (Приложение H) d. Симптоматическая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, предшествовавшая или текущая кардиомиопатия или тяжелый клапанный порок сердца (Приложение I) e. Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь следующим: i. Известная гипертрофическая кардиомиопатия ii. Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка

  ф. Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (ФВ ЛЖ <45% по данным эхокардиографии или эквивалентное значение по MuGA), если известно, даже если произошло полное восстановление.

  г. Тяжелая сердечная недостаточность h. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже НГН или <50%, измеренная с помощью эхокардиографии или НГН учреждения для MUGA i. Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое

• Офтальмологические состояния следующие:

  1. Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе
  2. Внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД)
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала приема селенутиниба. Введение портакатера, введение G-трубки и введение вентрикулоперитонеального шунта не считаются серьезными операциями.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу селенутинибу или комбинированным препаратам, или любому вспомогательному веществу этих лекарственных средств.
• Наличие в анамнезе медицинского или психического заболевания, которое, по мнению исследователя, делает пациента неспособным к дальнейшему лечению по этому протоколу.
• Пациенты с прогрессирующим заболеванием, связанным со значительными или инвалидизирующими клиническими симптомами, требующими немедленного хирургического вмешательства или лучевой терапии, не подходят.