Studie selumetinibu u pacientů s nádory souvisejícími s neurofibromatózou typu II (SEL-TH-1601)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu neurofibromatózy 2 splněním kritérií National Institute of Health (NIH) nebo kritérií Manchesteru nebo detekcí kauzativní mutace v genu NF2.

Kritéria NIH zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy, OR
• Příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou hmotou osmého nervu NEBO dvěma z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita.

Manchesterská kritéria zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy, OR
• Příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou hmotou osmého nervu NEBO dvěma z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární lentikulární zákal, NEBO
• Unilaterální vestibulární schwannom A libovolné dva z: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární čočkovitá zákal, NEBO

• Mnohočetné meningeomy (dva nebo více) A jednostranný vestibulární schwannom NEBO jakékoli dva z: schwannom, gliom, neurofibrom, katarakta.

  - Pacienti nepotřebují mít histologickou diagnózu, aby mohli zahájit léčbu, ale aby byli způsobilí, musí mít měřitelné onemocnění (ve 2 rozměrech) na MRI snímku.

• Pro vrstvu 1: Pacienti musí mít cílovou VS s následujícími vlastnostmi:
• Spojeno se skóre rozpoznávání slov < 85 % a > 0 % AND
• Dokumentovaná progrese definovaná jako: Buď progresivní ztráta sluchu nebo progresivní růst nádoru za posledních 18 měsíců definovaný jako ≥ 20% zvýšení objemu.
• Pro vrstvu 2: Pacienti nesmějí splňovat kritéria způsobilosti uvedená pro vrstvu 1 a mít cílovou lézi, která vykazovala progresi.

• Progrese je definována jako: ≥ 25% zvýšení součtu součinů kolmých průměrů lézí v předchozích 18 měsících; jakákoli nová léze; nebo klinického zhoršení souvisejícího s onemocněním.

  - Pacienti musí být schopni polykat tobolky

  • Stáří:

• Na začátku léčby musí být pacientům ≥ 3 roky až ≤ 45 let

  - Předchozí terapie

• Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF2 a vestibulárními schwannomy, meningeomy nebo ependymomy, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich VS, meningeomy nebo ependymomy.
• Protože se neočekává, že selumetinib způsobí podstatnou myelosupresi, nebude u těchto pacientů s NF2 počet předchozích myelosupresivních režimů omezen.
• Pacienti se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie nebo radioterapie, s výjimkou alopecie.
• Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie nebo alespoň šest týdnů v případě nitrosomočoviny.
• Biologická látka: Pacient musí dostat svou poslední dávku biologické látky ≥ 7 dní před registrací do studie. U biologických látek, které mají prodloužený poločas, musí před registrací uplynout alespoň tři poločasy

• Léčba monoklonálními protilátkami: Před registrací musí uplynout alespoň tři poločasy

  - Kortikosteroidy:

• Pacienti, kteří dostávají dexamethason nebo jiné kortikosteroidy, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu alespoň 1 týdne před registrací. Doporučuje se, aby pacienti vysadili veškerou léčbu steroidy nebo dostávali nejnižší dávku, která bude kontrolovat jejich neurologické příznaky

  - Předchozí radioterapie

• XRT: Pokud předcházelo XRT vestibulárnímu schwannomu nebo jinému nádoru, muselo uplynout ≥ 6 měsíců.

  - Transplantace nebo záchrana kmenových buněk bez TBI:

• Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a od transplantace musí uplynout ≥ 3 měsíce.

  - Stav výkonu:

• Karnofského ≥ 60 % u pacientů ve věku > 16 let

• Lansky ≥ 60 pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

  - Požadavky na funkci orgánů

• Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

  - Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μl

• Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před registrací)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:
• Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo
• Sérový kreatinin ≤1,5×ULN pro věk a pohlaví
• Přiměřená funkce jater definovaná jako:
• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institucionální horní hranice normálu pro věk

• Funkce centrálního nervového systému:

  - Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud dostávají antikonvulziva neindukující enzymy a záchvaty jsou dobře kontrolovány.

• Srdeční funkce

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• LVEF ≥55 % podle ECHO
• QTc interval ≤450 ms podle EKG
• Hypertenze
• Pacienti ve věku 3 až < 18 let musí mít v době registrace krevní tlak ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví.
• Pacienti ve věku ≥ 18 let musí mít v době registrace krevní tlak < 140/90 mm Hg.

Pacienti mohou užívat léky na krevní tlak za předpokladu, že nejsou na seznamu kontraindikací a že léky nebyly v předchozích 3 měsících upraveny.

- Růstové faktory: Všechny růstové faktory tvořící kolonie byly vysazeny alespoň jeden týden před registrací (filgrastim, sargramostim a erytropoetin). U pacientů s dlouhodobě působícími růstovými faktory by měl být interval dva týdny.

• Zahrnutí žen a menšin Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
• Informovaný souhlas:

Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Účinky selumetinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu čtyř týdnů po ukončení podávání selumetinibu . Výrobce selumetinibu doporučuje, aby vzhledem k životnímu cyklu spermií byla u pacientů mužského pohlaví používána adekvátní antikoncepce po dobu 16 týdnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít před registrací do studie negativní těhotenský test. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Poznámka: Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud jsou anatomicky a fyziologicky schopné otěhotnět. U dívek s normálním reprodukčním potenciálem možnost otěhotnění vyžaduje ovulační menstruační cykly a heterosexuální styk. Ačkoli načasování ovulace vzhledem k menarche je proměnlivé, existují konzistentní důkazy, že některé dívky mohou mít ovulační cykly před menarche a že u zdravé populace může pravidelná ovulace začít během několika měsíců po menarche. Proto je menarché nejschůdnějším klinickým indikátorem biologického potenciálu pro těhotenství.

Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, kteří jsou těhotní nebo by mohli otěhotnět (tj. ženy ve fertilním věku) musí během studie a po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce selumetinibu nebo déle, pokud je to nutné, používat přijatelné, účinné a spolehlivé metody antikoncepce, v závislosti na informacích o předepisování kombinace nebo současně podávaných léků .

• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby nebo během období, během kterého nebyl hodnocený lék nebo systémová protinádorová léčba odstraněna z těla (např. období 5 poločasů rozpadu '), podle toho, co je nejvhodnější a podle posouzení zkoušejícího, nejsou způsobilé.
• Pacienti, kteří před registrací do studie užívali jiný inhibitor BRAF, jako je Vemurafenib nebo Dabrafenib, nejsou způsobilí. Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným inhibitorem MEK není povolena.
• Pacienti s QTc intervalem > 450 msec
• Pacienti, kteří potřebují antikonvulziva indukující enzymy ke kontrole záchvatů.
• Antikoagulace: Pacienti, kteří dostávají coumadin, jsou způsobilí, ale před každým 4týdenním cyklem musí mít monitorován PT a INR.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.

• Následující srdeční stavy:

  A. Nekontrolovaná hypertenze u dospělých (TK ≥ 140/90 mmHg i přes medikamentózní terapii) b. Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby c. d. Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle Kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory medikamentózní léčbě (příloha H). Symptomatické srdeční selhání NYHA třídy II-IV, předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo těžké chlopenní onemocnění (příloha I) e. Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující: i. Známá hypertrofická kardiomyopatie ii. Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory

  F. Předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalentní na MuGA), pokud je známo, i když došlo k úplnému zotavení.

  G. Těžká chlopenní choroba h. Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod LLN nebo <50 % měřeno echokardiograficky nebo LLN instituce pro MUGA i. Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu

• Oftalmologické stavy:

  1. Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly
  2. Nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na NOT)
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení léčby selumetinibem. Zavedení Portacath, umístění G trubice a zavedení ventrikuloperitoneálního zkratu nejsou považovány za velké operace.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib nebo kombinovaná léčiva nebo jakákoli pomocná látka těchto léčivých přípravků.
• Anamnéza lékařského nebo psychiatrického onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího činí pacienta neschopným další terapie podle tohoto protokolu
• Pacienti s progresivním onemocněním spojeným s významnými nebo invalidizujícími klinickými příznaky vyžadujícími okamžitý chirurgický zákrok nebo radiační terapii nejsou vhodní.