Proef van Selumetinib bij patiënten met aan neurofibromatose type II gerelateerde tumoren (SEL-TH-1601)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een bevestigde diagnose van neurofibromatose 2 hebben door te voldoen aan de criteria van het National Institute of Health (NIH) of Manchester-criteria, of door detectie van een oorzakelijke mutatie in het NF2-gen.

De NIH-criteria omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
• Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL eenzijdige achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid.

De criteria van Manchester omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
• Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL unilaterale achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire troebelheid, OF
• Eenzijdig vestibulair schwannoom EN elke twee van: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid, OF

• Meerdere meningeomen (twee of meer) EN eenzijdig vestibulair schwannoom OF twee van: schwannoom, glioom, neurofibroom, cataract.

  - Patiënten hoeven geen histologische diagnose te hebben om therapie te starten, maar moeten een meetbare ziekte hebben (in 2 dimensies) op MRI-scan om in aanmerking te komen.

• Voor Stratum 1: Patiënten moeten een doelwit VS hebben met de volgende eigenschappen:
• Geassocieerd met een woordherkenningsscore van < 85% en > 0% EN
• Gedocumenteerde progressie gedefinieerd als: Ofwel progressief gehoorverlies of progressieve tumorgroei in de afgelopen 18 maanden gedefinieerd als ≥ 20% toename in volume.
• Voor Stratum 2: Patiënten mogen niet voldoen aan de geschiktheidscriteria zoals vermeld voor Stratum 1 en een doellaesie hebben die progressie vertoont.

• Progressie wordt gedefinieerd als: ≥ 25% toename van de som van de producten van loodrechte diameters van laesies in de voorgaande 18 maanden; elke nieuwe laesie; of klinische verslechtering in verband met ziekte.

  - Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken

  • Leeftijd:

• Patiënten moeten bij aanvang van de behandeling ≥ 3 jaar tot ≤ 45 jaar oud zijn

  - Voorafgaande therapie

• Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF2 en vestibulaire schwannomen, meningeomen of ependymomen, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun VS, meningeomen of ependymomen.
• Aangezien van selumetinib niet wordt verwacht dat het substantiële myelosuppressie veroorzaakt, is er geen limiet aan het aantal eerdere myelosuppressieve behandelingen voor deze NF2-patiënten.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen, met uitzondering van alopecia.
• Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste drie weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie of ten minste zes weken in het geval van nitroso-urea.
• Biologisch agens: De patiënt moet zijn laatste dosis van het biologische agens ≥ 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen. Voor biologische agentia met een verlengde halfwaardetijd moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan registratie

• Behandeling met monoklonale antilichamen: vóór registratie moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken

  - Corticosteroïden:

• Patiënten die dexamethason of andere corticosteroïden krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan registratie een stabiele of afnemende dosis hebben. Het wordt aanbevolen dat patiënten alle steroïdetherapie stopzetten of de laagste dosis krijgen die hun neurologische symptomen onder controle kan houden

  - Voorafgaande radiotherapie

• XRT: ≥ 6 maanden moet zijn verstreken als eerdere XRT voor vestibulair schwannoom of andere tumor.

  - Stamceltransplantatie of -redding zonder TBI:

• Geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ≥ 3 maanden zijn verstreken sinds de transplantatie.

  - Prestatiestatus:

• Karnofsky ≥ 60% voor patiënten > 16 jaar

• Lansky ≥ 60 voor patiënten ≤ 16 jaar.

  - Vereisten voor orgaanfuncties

• Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

  - Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL

• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL (kan RBC-transfusies krijgen)
• Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:
• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of
• Een serumcreatinine ≤1,5×ULN voor leeftijd en geslacht
• Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd

• Functie van het centrale zenuwstelsel:

  - Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva krijgen en de aanvallen goed onder controle zijn.

• Cardiale functie

Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• LVEF ≥55% volgens ECHO
• QTc-interval ≤450 msec volgens ECG
• Hypertensie
• Patiënten van 3 tot < 18 jaar moeten een bloeddruk hebben die ≤ 95e percentiel is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van registratie.
• Patiënten van ≥18 jaar moeten een bloeddruk hebben die <140/90 mm Hg is op het moment van registratie.

Patiënten mogen bloeddrukmedicatie gebruiken mits deze niet op de contra-indicatielijst staat en de medicatie de afgelopen 3 maanden niet is aangepast.

- Groeifactoren: Alle kolonievormende groeifactor(en) zijn stopgezet gedurende ten minste één week voorafgaand aan registratie (filgrastim, sargramostim en erytropoëtine). Voor patiënten met langwerkende groeifactoren moet het interval twee weken zijn.

• Inclusie van vrouwen en minderheden Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Geïnformeerde toestemming:

Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/mensstudies. De effecten van selumetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende vier weken nadat de dosering met selumetinib is beëindigd. . De fabrikant van selumetinib raadt aan om adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten te gebruiken gedurende 16 weken na de laatste dosis vanwege de levenscyclus van het sperma. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan de studieregistratie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Opmerking: Vrouwelijke proefpersonen worden beschouwd als "vruchtbaar" als ze anatomisch en fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden. Voor meisjes met een normaal voortplantingsvermogen vereist de mogelijkheid om zwanger te worden ovulatoire menstruatiecycli en heteroseksuele gemeenschap. Hoewel de timing van de ovulatie ten opzichte van de menarche variabel is, is er consistent bewijs dat sommige meisjes ovulatiecycli kunnen hebben voorafgaand aan de menarche, en dat bij gezonde populaties een regelmatige ovulatie binnen een paar maanden na de menarche kan beginnen. Daarom is menarche de meest haalbare klinische indicator van het biologische potentieel voor zwangerschap.

Mannelijke patiënten met seksuele partners die zwanger zijn of zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen in de vruchtbare leeftijd) moeten aanvaardbare, effectieve en betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis selumetinib of langer indien nodig, afhankelijk van de voorschrijfinformatie van de combinatie of gelijktijdig toegediende medicatie .

• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante cardiale, pulmonaire, lever- of andere orgaandisfunctie) die waarschijnlijk de studieprocedures of resultaten zal verstoren
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of binnen een periode waarin het onderzoeksgeneesmiddel of de systemische behandeling tegen kanker niet uit het lichaam is verwijderd (bijv. een periode van 5 'halfwaardetijden '), welke het meest geschikt is en naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komen.
• Patiënten die voorafgaand aan de studieregistratie een andere BRAF-remmer hebben gebruikt, zoals Vemurafenib of Dabrafenib, komen niet in aanmerking. Voorafgaande behandeling met selumetinib of een andere MEK-remmer is niet toegestaan.
• Patiënten met een QTc-interval van > 450 msec
• Patiënten die enzymopwekkende anticonvulsiva nodig hebben om aanvallen onder controle te krijgen.
• Antistolling: patiënten die coumadine krijgen, komen in aanmerking, maar hun PT en INR moeten vóór elke kuur van 4 weken worden gecontroleerd.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.

• De volgende hartaandoeningen:

  a. Ongecontroleerde hypertensie bij volwassenen (BP ≥ 140/90 mmHg ondanks medische therapie) b. Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling c. Ongecontroleerde angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie (bijlage H) d. Symptomatisch hartfalen NYHA klasse II-IV, eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening (Appendix I) e. Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende: i. Bekende hypertrofische cardiomyopathie ii. Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie

  f. Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF <45% op echocardiografie of equivalent op MuGA), indien bekend, zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden.

  g. Ernstige hartklepaandoening h. Basislijn Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de LLN of <50% gemeten door echocardiografie of de LLN van de instelling voor MUGA i. Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust

• Oftalmologische aandoeningen als volgt:

  1. Huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie
  2. Intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
• Grote operatie binnen 4 weken na het starten met selumetinib. Het inbrengen van een portacath, het plaatsen van een G-buis en het inbrengen van een ventriculoperitoneale shunt worden niet als grote operaties beschouwd.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib of combinatiemedicatie of een hulpstof van deze geneesmiddelen.
• Voorgeschiedenis van een medische of psychiatrische ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt niet in staat maakt om verdere therapie volgens dit protocol te ondergaan
• Patiënten met progressieve ziekte geassocieerd met significante of invaliderende klinische symptomen die onmiddellijke interventie met chirurgie of radiotherapie vereisen, komen niet in aanmerking.