Utprøving av Selumetinib hos pasienter med nevrofibromatose type II-relaterte svulster (SEL-TH-1601)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en bekreftet diagnose av neurofibromatosis 2 ved å oppfylle National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller ved påvisning av en forårsakende mutasjon i NF2-genet.

NIH-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER to av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opasitet.

Manchester-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER to av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær linseopasitet, ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to av: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opasitet, ELLER

• Flere meningeom (to eller flere) OG unilateral vestibulær schwannom ELLER to av: schwannom, gliom, nevrofibrom, katarakt.

  - Pasienter trenger ikke ha en histologisk diagnose for å starte terapi, men må ha målbar sykdom (i 2 dimensjoner) på MR-skanning for å være kvalifisert.

• For Stratum 1: Pasienter må ha et mål VS med følgende egenskaper:
• Assosiert med en ordgjenkjenningsscore på < 85 % og > 0 % OG
• Dokumentert progresjon definert som: Enten progressivt hørselstap eller progressiv tumorvekst siste 18 måneder definert som ≥ 20 % økning i volum.
• For Stratum 2: Pasienter må ikke oppfylle kvalifikasjonskriteriene som angitt for Stratum 1 og ha en mållesjon som har vist progresjon.

• Progresjon er definert som: ≥ 25 % økning i summen av produktene av perpendikulære diametre av lesjoner i løpet av de foregående 18 månedene; enhver ny lesjon; eller klinisk forverring relatert til sykdom.

  – Pasienter må kunne svelge kapsler

  • Alder:

• Pasienter må være ≥ 3 år til ≤ 45 år gamle ved behandlingsstart

  - Tidligere terapi

• Siden det ikke finnes standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF2 og vestibulære schwannomer, kan pasienter med meningeom eller ependymom behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres VS, meningeomer eller ependymomer.
• Siden selumetinib ikke forventes å forårsake betydelig myelosuppresjon, vil det ikke være noen grense for antall tidligere myelosuppressive regimer for disse NF2-pasientene.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien, bortsett fra alopecia.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftkjemoterapi minst tre uker før studieregistrering eller minst seks uker hvis nitrosourea.
• Biologisk middel: Pasienten må ha fått sin siste dose av det biologiske middelet ≥ 7 dager før studieregistrering. For biologiske midler som har forlenget halveringstid, må minst tre halveringstider ha gått før registrering

• Monoklonal antistoffbehandling: Minst tre halveringstider må ha gått før registrering

  - Kortikosteroider:

• Pasienter som får deksametason eller andre kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før registrering. Det anbefales at pasienter slutter med all steroidbehandling eller får den minste dosen som vil kontrollere deres nevrologiske symptomer

  - Tidligere strålebehandling

• XRT: ≥ 6 måneder må ha gått hvis tidligere XRT til vestibulært schwannom eller annen svulst.

  - Stamcelletransplantasjon eller redning uten TBI:

• Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og ≥ 3 måneder må ha gått siden transplantasjonen.

  - Ytelsesstatus:

• Karnofsky ≥ 60 % for pasienter > 16 år

• Lansky ≥ 60 for pasienter ≤ 16 år.

  - Krav til organfunksjon

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

  - Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL

• Blodplateantall ≥ 100 000/μL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen 7 dager før registrering)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan motta RBC-transfusjoner)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:
• Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller
• Et serumkreatinin ≤1,5×ULN for alder og kjønn
• Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institusjonell øvre normalgrense for alder

• Sentralnervesystemets funksjon:

  - Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de får ikke-enzymfremkallende antikonvulsiva og anfallene er godt kontrollert.

• Hjertefunksjon

Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

• LVEF ≥55 % ved ECHO
• QTc-intervall ≤450 msek etter EKG
• Hypertensjon
• Pasienter, 3 til < 18 år må ha et blodtrykk som er ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn på registreringstidspunktet.
• Pasienter som er ≥18 år må ha et blodtrykk som er <140/90 mm Hg på registreringstidspunktet.

Pasienter kan gå på blodtrykksmedisiner forutsatt at det ikke er på kontraindisert liste og at medisinen ikke er justert de siste 3 månedene.

- Vekstfaktorer: All kolonidannende vekstfaktor(er) har blitt seponert i minst én uke før registrering (filgrastim, sargramostim og erytropoietin). For pasienter med langtidsvirkende vekstfaktorer bør intervallet være to uker.

• Inkludering av kvinner og minoriteter Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne studien.
• Informert samtykke:

Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risikoen for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Effekten av selumetinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer, og i fire uker etter at dosering med selumetinib opphører. . Selumetinib-produsenten anbefaler at adekvat prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 16 uker etter siste dose på grunn av spermens livssyklus. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før studieregistrering. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Merk: Kvinnelige forsøkspersoner anses som "av fruktbar potensial" hvis de er anatomisk og fysiologisk i stand til å bli gravide. For jenter med normalt reproduksjonspotensial krever muligheten for å bli gravid eggløsnings menstruasjonssykluser og heteroseksuelt samleie. Selv om tidspunktet for eggløsning i forhold til menarche er variabel, er det konsistente bevis på at noen jenter kan ha eggløsningssykluser før menarche, og at regelmessig eggløsning kan begynne innen noen få måneder etter menarche hos friske populasjoner. Derfor er menarche den mest mulige kliniske indikatoren på det biologiske potensialet for graviditet.

Mannlige pasienter med seksuelle partnere som er gravide eller som kan bli gravide (dvs. kvinner i fertil alder) må bruke akseptable, effektive og pålitelige prevensjonsmetoder under studien og i minst 12 uker etter siste dose av selumetinib eller lenger om nødvendig, avhengig av forskrivningsinformasjonen til kombinasjonen eller samtidig administrerte medisiner .

• Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene
• Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelseslegemiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller innenfor en periode der undersøkelsesmedisinen eller den systemiske antikreftbehandlingen ikke har blitt fjernet fra kroppen (f.eks. en periode på 5 halveringstider '), avhengig av hva som er mest hensiktsmessig og som vurderes av etterforskeren, er ikke kvalifisert.
• Pasienter som har tatt en annen BRAF-hemmer som Vemurafenib eller Dabrafenib før studieregistrering er ikke kvalifisert. Tidligere behandling med selumetinib eller annen MEK-hemmer er ikke tillatt.
• Pasienter med QTc-intervall på > 450 msek
• Pasienter som trenger enzyminduserende antikonvulsiva for å kontrollere anfall.
• Antikoagulasjon: Pasienter som får coumadin er kvalifisert, men må ha PT og INR overvåket før hvert 4-ukers kurs.
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.

• Følgende hjertesykdommer:

  en. Ukontrollert hypertensjon hos voksne (BP ≥ 140/90 mmHg til tross for medisinsk behandling) b. Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart c. Ukontrollert angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling (vedlegg H) d. Symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse II-IV, tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom (vedlegg I) e. Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende: i. Kjent hypertrofisk kardiomyopati ii. Kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati

  f. Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MuGA) hvis kjent selv om full restitusjon har funnet sted.

  g. Alvorlig hjerteklaffsykdom h. Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under LLN eller <50 % målt ved ekkokardiografi eller institusjonens LLN for MUGA i. Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile

• Oftalmologiske tilstander som følger:

  1. Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon
  2. Intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP)
• Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av selumetinib. Portacath-innsetting, G Tube-plassering og innsetting av ventrikuloperitoneal shunt regnes ikke som større operasjoner.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib eller kombinasjonsmedisiner eller andre hjelpestoffer av disse legemidlene.
• Historie om en medisinsk eller psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens vurdering gjør pasienten ute av stand til ytterligere behandling på denne protokollen
• Pasienter med progressiv sykdom assosiert med betydelige eller invalidiserende kliniske symptomer som krever umiddelbar intervensjon med kirurgi eller strålebehandling, er ikke kvalifisert.