A szelumetinib vizsgálata II. típusú neurofibromatózissal összefüggő daganatokban szenvedő betegeknél (SEL-TH-1601)

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél meg kell erősíteni a neurofibromatosis 2 diagnózisát az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) kritériumainak vagy a Manchesteri kritériumok teljesítésével, vagy az NF2 gén okozó mutációjának kimutatásával.

Az NIH kritériumai közé tartozik a következők jelenléte:

• Kétoldali vestibularis schwannoma, OR
• Elsőfokú rokon NF2-vel és VAGY egyoldali nyolcadik idegtömeggel, VAGY az alábbiak közül kettővel: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó subcapsuláris lencse opacitás.

A manchesteri kritériumok a következőket tartalmazzák:

• Kétoldali vestibularis schwannoma, OR
• Első fokú rokon NF2-vel és VAGY egyoldali nyolcadik idegtömeggel VAGY az alábbiak közül kettő: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó szubkapszuláris lencse opacitás, VAGY
• Egyoldali vestibularis schwannoma ÉS bármelyik kettő: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, juvenilis hátsó subcapsuláris lencse opacitás, VAGY

• Több meningioma (két vagy több) ÉS egyoldali vestibularis schwannoma VAGY a következők bármelyike: schwannoma, glioma, neurofibroma, szürkehályog.

  - A betegeknek nem kell szövettani diagnózissal rendelkezniük a terápia megkezdéséhez, de az MRI-vizsgálaton mérhető betegséggel (2 dimenzióban) kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek.

• Az 1. réteg esetében: A betegeknek a következő tulajdonságokkal rendelkező célzott VS-vel kell rendelkezniük:
• < 85% és > 0% szófelismerési pontszámhoz kapcsolódik ÉS
• Dokumentált progresszió meghatározása: Progresszív hallásvesztés vagy progresszív tumornövekedés az elmúlt 18 hónapban, ≥ 20%-os térfogatnövekedésként definiálva.
• A 2. réteg esetében: A betegek nem felelhetnek meg az 1. rétegre vonatkozó alkalmassági feltételeknek, és olyan célléziójuk van, amely progressziót mutat.

• A progresszió a következőképpen definiálható: ≥ 25%-os növekedés a léziók merőleges átmérőjének szorzatában az előző 18 hónapban; bármilyen új elváltozás; vagy betegséggel összefüggő klinikai állapotromlás.

  - A betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére

  • Kor:

• A betegek életkora ≥ 3 év és ≤ 45 év lehet a kezelés megkezdésekor

  - Előzetes terápia

• Mivel nincs szabványos hatékony kemoterápia az NF2-ben és vestibularis schwannómákban szenvedő betegek számára, a meningiómában vagy ependimomában szenvedő betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen VS, meningiómáik vagy ependimomáikra irányuló orvosi kezelésben részesültek volna.
• Mivel a szelumetinib várhatóan nem okoz jelentős mieloszuppressziót, ezeknél az NF2-betegeknél nincs korlátozva a korábbi mieloszuppresszív kezelések száma.
• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának, kivéve az alopeciát.
• Mieloszupresszív kemoterápia: A betegeknek legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel, ha nitrozoureát kaptak, meg kell kapniuk az ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát.
• Biológiai ágens: A páciensnek legalább 7 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt meg kell kapnia a biológiai szer utolsó adagját. A hosszabb felezési idejű biológiai ágenseknél legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt

• Monoklonális antitest-kezelés: Legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt

  - Kortikoszteroidok:

• A dexametazont vagy más kortikoszteroidokat kapó betegeknek a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük. Javasoljuk, hogy a betegek abbahagyják a szteroidkezelést, vagy a legkisebb adagot kapják, amely szabályozza neurológiai tüneteiket

  - Előzetes sugárkezelés

• XRT: ≥ 6 hónapnak kell eltelnie, ha a vestibularis schwannoma vagy más daganat előtt XRT-t végeztek.

  - Őssejt-átültetés vagy megmentés TBI nélkül:

• Nincs bizonyíték az aktív graft vs. host betegségre, és ≥ 3 hónapnak kell eltelnie a transzplantáció óta.

  - Teljesítmény állapota:

• Karnofsky ≥ 60% a 16 évesnél idősebb betegeknél

• Lansky ≥ 60 ≤ 16 éves betegeknél.

  - Szervfunkciók követelményei

• Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

  - Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL

• Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL (transzfúziótól független, a regisztrációt megelőző 7 napon belül nem kapott vérlemezke-transzfúziót)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (vvt transzfúziót kaphat)
• Megfelelő vesefunkció meghatározása:
• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN kor és nem szerint
• A megfelelő májfunkció meghatározása:
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN a normál életkori felső határa

• A központi idegrendszer működése:

  - A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha nem enzimindukáló antikonvulzív szereket kapnak, és a rohamok jól kontrolláltak.

• Szívműködés

Megfelelő szívműködés meghatározása:

• LVEF ≥55% az ECHO szerint
• QTc intervallum ≤450 ms EKG alapján
• Magas vérnyomás
• A 3 és 18 év közötti betegek vérnyomásának ≤ 95 százalékosnak kell lennie az életkor, magasság és nem szerint a regisztráció időpontjában.
• A 18 év feletti betegek vérnyomásának a regisztráció időpontjában <140/90 Hgmm-nek kell lennie.

A betegek vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedhetnek, feltéve, hogy az nem szerepel az ellenjavallatok listáján, és a gyógyszert az előző 3 hónapban nem módosították.

- Növekedési faktorok: Minden telepképző növekedési faktor(ok) alkalmazását leállították legalább egy héttel a regisztráció előtt (filgrasztim, sargramostim és eritropoetin). Hosszú hatású növekedési faktorokon szenvedő betegek esetében az intervallumnak két hétnek kell lennie.

• Nők és kisebbségek bevonása Mind a férfiak, mind a nők minden fajból és etnikai csoportból jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Tájékozott hozzájárulás:

Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebbe a vizsgálatba a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt állat/emberi vizsgálatokban is megfigyelték. A szelumetinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a szelumetinib-adagolás abbahagyása után négy hétig. . A szelumetinib gyártója a spermiumok életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 16 hétig. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való felvétel előtt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Megjegyzés: A női alanyok akkor tekinthetők „fogamzóképesnek”, ha anatómiailag és fiziológiailag képesek teherbe esni. A normális szaporodási potenciállal rendelkező lányok esetében a teherbe eséshez ovulációs menstruációs ciklusra és heteroszexuális közösülésre van szükség. Bár az ovuláció időzítése a menarchehoz képest változó, egybehangzó bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy egyes lányoknál előfordulhat, hogy a menarche előtt ovulációs ciklusuk van, és hogy egészséges populációkban a rendszeres ovuláció a menarche után néhány hónapon belül megindulhat. Ezért a menarche a terhesség biológiai potenciáljának leginkább megvalósítható klinikai mutatója.

Terhes vagy teherbe eshet szexuális partnerekkel rendelkező férfi betegek (pl. fogamzóképes korú nők) elfogadható, hatékony és megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és legalább 12 hétig az utolsó szelumetinib adag beadása után, vagy szükség esetén még tovább, a kombináció vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek felírási információitól függően .

• Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben (súlyos fertőzésben vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkcióban) szenvedő betegek, amelyek valószínűleg befolyásolják a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket
• Azok a betegek, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül, vagy olyan időszakon belül, amely alatt a vizsgált gyógyszer vagy a szisztémás rákellenes kezelés nem ürült ki a szervezetből (pl. 5 felezési idő). '), amelyik a legmegfelelőbb és a vizsgáló megítélése szerint, nem támogatható.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati regisztráció előtt más BRAF-gátlót, például Vemurafenibet vagy Dabrafenibet szedtek, nem vehetők igénybe. A szelumetinibbel vagy más MEK-gátlóval végzett előzetes kezelés nem megengedett.
• 450 msec-nél nagyobb QTc intervallumú betegek
• Betegek, akiknek enzimindukáló görcsoldó szerekre van szükségük a rohamok leküzdésére.
• Véralvadásgátló: A kumadint kapó betegek jogosultak, de minden 4 hetes kúra előtt ellenőrizniük kell PT-t és INR-t.
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.

• A következő szívbetegségek:

  a. Nem kontrollált magas vérnyomás felnőtteknél (BP ≥ 140/90 Hgmm a gyógyszeres kezelés ellenére) b. Akut koronária szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül c. Kontrollálatlan angina – A Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi kezelés ellenére (H függelék) d. Tünetekkel járó szívelégtelenség NYHA II-IV osztály, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, vagy súlyos szívbillentyű-betegség (I. függelék) e. Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: i. Ismert hipertrófiás kardiomiopátia ii. Ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia

  f. A bal kamrai szisztolés funkció korábbi mérsékelt vagy súlyos károsodása (LVEF <45% echokardiográfián vagy azzal egyenértékű MuGA-n), ha ismert, még akkor is, ha a teljes gyógyulás megtörtént.

  g. Súlyos szívbillentyű-betegség h. Kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az LLN alatt vagy <50% echokardiográfiával vagy az intézmény LLN-jével mérve a MUGA i. Pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája >100 bpm az EKG-n nyugalmi állapotban

• A következő szemészeti állapotok:

  1. Jelenlegi vagy múltbeli retina pigment epithelialis leválás (RPED)/centrális serous retinopathia (CSR) vagy retina véna elzáródás
  2. Az intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm vagy kontrollálatlan glaukóma (szemnyomástól függetlenül)
• Nagy műtét a szelumetinib kezelés megkezdését követő 4 héten belül. A portacát behelyezés, a G-cső elhelyezése és a ventriculoperitonealis shunt behelyezése nem számít nagyobb műtétnek.
• A szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a kombinációs gyógyszereknek vagy e gyógyszerek bármely segédanyagának tulajdonítható allergiás reakciók.
• Olyan orvosi vagy pszichiátriai betegség anamnézisében, amely a vizsgáló megítélése szerint a beteget képtelenné teszi a további terápiára ezen a protokollon
• Azok a betegek, akiknek súlyos vagy rokkant klinikai tünetekkel járó progresszív betegsége van, amely azonnali műtéti vagy sugárterápiás beavatkozást igényel.