Selumetinibin kokeilu potilailla, joilla on tyypin II neurofibromatoosiin liittyviä kasvaimia (SEL-TH-1601)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava vahvistettu neurofibromatoosi 2 -diagnoosi, joka täyttää National Institute of Healthin (NIH) kriteerit tai Manchesterin kriteerit tai jos NF2-geenissä on havaittu aiheuttava mutaatio.

NIH-kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannomas, OR
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksas hermomassa TAI kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posteriorinen subkapsulaarinen linssin opasiteetti.

Manchesterin kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannomas, OR
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksas hermomassa TAI kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili takakapselin subkapsulaarinen läpikuultavuus, TAI
• Yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma JA mitkä tahansa kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posterior subkapsulaarinen linssiopasiteetti, TAI

• Useita meningioomia (kaksi tai useampia) JA yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma TAI mitkä tahansa kaksi seuraavista: schwannoma, gliooma, neurofibrooma, kaihi.

  - Potilaalla ei tarvitse olla histologista diagnoosia hoidon aloittamiseksi, mutta hänellä on oltava mitattavissa oleva sairaus (kahdessa ulottuvuudessa) magneettikuvauksessa, jotta he voivat olla kelvollisia.

• Stratum 1: Potilailla on oltava tavoite VS, jolla on seuraavat ominaisuudet:
• Liittyy sanantunnistuspisteisiin < 85 % ja > 0 % JA
• Dokumentoitu eteneminen määritellään seuraavasti: Joko progressiivinen kuulonmenetys tai progressiivinen kasvaimen kasvu viimeisen 18 kuukauden aikana määriteltynä tilavuuden kasvuksi ≥ 20 %.
• Stratum 2: Potilaat eivät saa täyttää Stratum 1:lle asetettuja kelpoisuusvaatimuksia ja heillä on kohdeleesio, joka on osoittanut etenemistä.

• Eteneminen määritellään seuraavasti: ≥ 25 %:n lisäys leesioiden kohtisuorassa olevien halkaisijoiden tulojen summassa edellisten 18 kuukauden aikana; mikä tahansa uusi vaurio; tai sairauteen liittyvä kliininen heikkeneminen.

  - Potilaiden on voitava niellä kapselit

  • Ikä:

• Potilaiden tulee olla ≥ 3-vuotiaita ≤ 45-vuotiaita hoidon alussa

  - Aikaisempi terapia

• Koska potilaille, joilla on NF2- ja vestibulaarinen schwannomas, ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, meningioomia tai ependimoomaa sairastavia potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän VS-, meningioomi- tai ependimoomaansa.
• Koska selumetinibin ei odoteta aiheuttavan merkittävää myelosuppressiota, aiempien myelosuppressiivisten hoito-ohjelmien määrää ei ole rajoitettu näille NF2-potilaille.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian, biologisen hoidon tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syövän kemoterapiaa vähintään kolme viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai vähintään kuusi viikkoa, jos heillä on nitrosourea.
• Biologinen tekijä: Potilaan on täytynyt saada viimeinen biologisen aineen annoksensa ≥ 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä. Biologisilla aineilla, joilla on pidempi puoliintumisaika, vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä

• Monoklonaalinen vasta-ainehoito: Vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä

  - Kortikosteroidit:

• Potilaiden, jotka saavat deksametasonia tai muita kortikosteroideja, tulee olla vakaalla tai laskevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä. On suositeltavaa, että potilaat lopettavat kaiken steroidihoidon tai saavat pienimmän annoksen, joka hallitsee heidän neurologisia oireitaan

  - Aikaisempi sädehoito

• XRT: ≥ 6 kuukautta on kulunut, jos aiempi XRT on vestibulaarinen schwannoma tai muu kasvain.

  - Kantasolujen siirto tai pelastus ilman TBI:tä:

• Ei näyttöä aktiivisesta siirrettä vastaan ​​isäntätaudista, ja siirrosta on täytynyt kulua vähintään 3 kuukautta.

  - Suorituskyvyn tila:

• Karnofsky ≥ 60 % yli 16-vuotiaille potilaille

• Lansky ≥ 60 ≤ 16-vuotiaille potilaille.

  - Elintoimintojen vaatimukset

• Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

  - Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/μl

• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/μL (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (voi saada punasolujen siirtoja)
• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:
• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 tai
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN iän ja sukupuolen mukaan
• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:
• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN iän normaalin yläraja

• Keskushermoston toiminta:

  - Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he saavat ei-entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä ja kohtaukset ovat hyvin hallinnassa.

• Sydämen toiminta

Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

• LVEF ≥55 % ECHO:lla
• QTc-aika ≤450 ms EKG:llä
• Hypertensio
• Potilaiden, 3–< 18-vuotiaiden, verenpaineen on oltava ≤ 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan rekisteröintihetkellä.
• Potilaiden, jotka ovat ≥18-vuotiaita, verenpaineen on oltava <140/90 mmHg rekisteröintihetkellä.

Potilaat voivat käyttää verenpainelääkitystä edellyttäen, että se ei ole kontraindikaatioluettelossa eikä lääkitystä ole muutettu viimeisen 3 kuukauden aikana.

- Kasvutekijät: Kaikkien pesäkkeitä muodostavien kasvutekijöiden (filgrastiimi, sargramostiimi ja erytropoietiini) käyttö on keskeytetty vähintään viikoksi ennen rekisteröintiä. Potilailla, joilla on pitkävaikutteisia kasvutekijöitä, välin tulee olla kaksi viikkoa.

• Naisten ja vähemmistöjen osallisuus Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Tietoinen suostumus:

Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiön ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, kuten on havaittu eläin/ihmistutkimuksissa. Selumetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan sekä neljän viikon ajan selumetinibin annostelun lopettamisen jälkeen. . Selumetinibin valmistaja suosittelee, että miespotilaiden tulee käyttää riittävää ehkäisyä 16 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen siittiöiden elinkaaren vuoksi. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Huomautus: Naishenkilöiden katsotaan olevan "hedelmällisessä iässä olevia", jos he ovat anatomisesti ja fysiologisesti kykeneviä tulemaan raskaaksi. Tytöillä, joilla on normaali lisääntymiskyky, raskauden mahdollisuus edellyttää ovulaation kuukautiskiertoa ja heteroseksuaalista yhdyntää. Vaikka ovulaation ajoitus suhteessa kuukautisten alkamiseen vaihtelee, on johdonmukaista näyttöä siitä, että joillakin tytöillä saattaa olla ovulaatiosyklit ennen kuukautisten alkamista ja että terveillä populaatioilla säännöllinen ovulaatio voi alkaa muutaman kuukauden sisällä kuukautisten alkamisesta. Siksi kuukautiset on toteutettavin kliininen indikaattori raskauden biologiselle mahdollisuudelle.

Miespotilaat, joilla on seksikumppaneita, jotka ovat raskaana tai voivat tulla raskaaksi (esim. hedelmällisessä iässä olevat naiset) on käytettävä hyväksyttäviä, tehokkaita ja luotettavia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 12 viikon ajan viimeisen selumetinibiannoksen jälkeen tai tarvittaessa pidempäänkin yhdistelmän tai samanaikaisesti annettavien lääkkeiden ohjetiedoista riippuen. .

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai tuloksia
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai sellaisen ajanjakson aikana, jonka aikana tutkimuslääke tai systeeminen syöpälääke ei ole poistunut elimistöstä (esim. 5 'in puoliintumisaika) '), kumpi on sopivin ja tutkijan arvioiden mukaan, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat, jotka ovat ottaneet toista BRAF-estäjää, kuten vemurafenibia tai dabrafenibia ennen tutkimukseen rekisteröitymistä, eivät ole kelvollisia. Aikaisempi hoito selumetinibillä tai muulla MEK-estäjillä ei ole sallittua.
• Potilaat, joiden QTc-aika on > 450 ms
• Potilaat, jotka tarvitsevat entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja kouristuskohtausten hallitsemiseksi.
• Antikoagulaatio: Potilaat, jotka saavat kumadiinia, ovat kelvollisia, mutta heidän PT- ja INR-arvonsa on seurattava ennen jokaista 4 viikon jaksoa.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia.

• Seuraavat sydänsairaudet:

  a. Hallitsematon verenpaine aikuisilla (BP ≥ 140/90 mmHg lääkehoidosta huolimatta) b. Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista c. Hallitsematon angina - Kanadan sydän- ja verisuoniyhdistyksen aste II-IV lääkehoidosta huolimatta (liite H) d. Oireinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka II-IV, aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsydänsairaus (liite I) e. Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: i. Tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia ii. Tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia

  f. Aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF <45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa MuGA:ssa), jos tiedetään, vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut.

  g. Vaikea sydänläppäsairaus h. Lähtötaso Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle LLN:n tai < 50 % mitattuna kaikukardiografialla tai laitoksen LLN:llä MUGA i:lle. Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa

• Seuraavat oftalmologiset tilat:

  1. Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED)/centraalinen seroosiretinopatia (CSR) tai verkkokalvon laskimotukos
  2. Silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta)
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä selumetinibin aloittamisesta. Portacath-asennus, G-putken sijoittaminen ja ventriculoperitoneaalisen shuntin asettaminen eivät ole suuria leikkauksia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat selumetinibin kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samanlaisista yhdisteistä tai yhdistelmälääkkeistä tai näiden lääkkeiden jostakin apuaineesta.
• Aiempi lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan tekee potilaan kyvyttömäksi jatkohoitoon tämän protokollan mukaisesti
• Potilaat, joilla on etenevä sairaus, johon liittyy merkittäviä tai vammauttavia kliinisiä oireita, jotka vaativat välitöntä leikkausta tai sädehoitoa, eivät ole tukikelpoisia.