Forsøg med Selumetinib hos patienter med neurofibromatose type II-relaterede tumorer (SEL-TH-1601)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en bekræftet diagnose neurofibromatosis 2 ved at opfylde National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier eller ved påvisning af en forårsagende mutation i NF2-genet.

NIH-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegradsslægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER to af følgende: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet.

Manchester-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER to af følgende: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet, ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to af: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet, ELLER

• Multiple meningiomer (to eller flere) OG unilateralt vestibulært schwannom ELLER to af: schwannom, gliom, neurofibrom, katarakt.

  - Patienter behøver ikke at have en histologisk diagnose for at starte terapi, men skal have målbar sygdom (i 2 dimensioner) på MR-scanning for at være berettiget.

• For stratum 1: Patienter skal have et mål VS med følgende kvaliteter:
• Forbundet med en ordgenkendelsesscore på < 85 % og > 0 % OG
• Dokumenteret progression defineret som: Enten progressivt høretab eller progressiv tumorvækst i de sidste 18 måneder defineret som ≥ 20 % stigning i volumen.
• For stratum 2: Patienter må ikke opfylde kriterierne for berettigelse som angivet for stratum 1 og have en mållæsion, der har udvist progression.

• Progression er defineret som: ≥ 25 % stigning i summen af ​​produkterne af vinkelrette diametre af læsioner i de foregående 18 måneder; enhver ny læsion; eller klinisk forværring relateret til sygdom.

  - Patienter skal kunne sluge kapsler

  • Alder:

• Patienter skal være ≥ 3 år til ≤ 45 år ved behandlingsstart

  - Forudgående terapi

• Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF2 og vestibulære schwannomer, kan meningiomer eller ependymomer behandles i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres VS, meningiomer eller ependymomer.
• Da selumetinib ikke forventes at forårsage væsentlig myelosuppression, vil der ikke være nogen grænse for antallet af tidligere myelosuppressive regimer for disse NF2-patienter.
• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse, bortset fra alopeci.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Patienterne skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancer-kemoterapi mindst tre uger før studieregistrering eller mindst seks uger, hvis nitrosourea.
• Biologisk agens: Patienten skal have modtaget deres sidste dosis af det biologiske middel ≥ 7 dage før undersøgelsesregistrering. For biologiske midler, der har en forlænget halveringstid, skal der være gået mindst tre halveringstider før registrering

• Monoklonal antistofbehandling: Der skal være gået mindst tre halveringstider før registrering

  - Kortikosteroider:

• Patienter, der får dexamethason eller andre kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering. Det anbefales, at patienter afstår fra al steroidbehandling eller får den mindste dosis, der vil kontrollere deres neurologiske symptomer

  - Forudgående strålebehandling

• XRT: ≥ 6 måneder skal være gået, hvis tidligere XRT til vestibulært schwannom eller anden tumor.

  - Stamcelletransplantation eller redning uden TBI:

• Ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom og ≥ 3 måneder skal være gået siden transplantationen.

  - Ydeevnestatus:

• Karnofsky ≥ 60 % for patienter > 16 år

• Lansky ≥ 60 for patienter ≤ 16 år.

  - Krav til organfunktion

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

  - Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL

• Blodpladeantal ≥ 100.000/μL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7 dages periode før registrering)
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
• Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:
• Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller
• Et serumkreatinin ≤1,5×ULN for alder og køn
• Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×ULN institutionel øvre grænse for normal alder for alder

• Centralnervesystemets funktion:

  - Patienter med krampeanfald kan blive indskrevet, hvis de får ikke-enzyminducerende antikonvulsiva, og anfaldene er velkontrollerede.

• Hjertefunktion

Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

• LVEF ≥55 % ved ECHO
• QTc-interval ≤450 msek ved EKG
• Forhøjet blodtryk
• Patienter, 3 til < 18 år skal have et blodtryk, der er ≤ 95. percentil for alder, højde og køn på registreringstidspunktet.
• Patienter, der er ≥18 år, skal have et blodtryk, der er <140/90 mm Hg på registreringstidspunktet.

Patienter kan være på blodtryksmedicin, forudsat at det ikke er på kontraindiceret listen, og at medicinen ikke er blevet justeret i de foregående 3 måneder.

- Vækstfaktorer: Alle kolonidannende vækstfaktorer er blevet seponeret i mindst en uge før registrering (filgrastim, sargramostim og erythropoietin). For patienter med langtidsvirkende vækstfaktorer bør intervallet være to uger.

• Inklusion af kvinder og minoriteter Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er kvalificerede til denne undersøgelse.
• Informeret samtykke:

Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke vil, når det er relevant, blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Effekten af ​​selumetinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i fire uger efter at dosering med selumetinib er ophørt. . Selumetinib-producenten anbefaler, at der anvendes passende prævention til mandlige patienter i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden studieregistrering. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Bemærk: Kvindelige forsøgspersoner betragtes som "af den fødedygtige alder", hvis de anatomisk og fysiologisk er i stand til at blive gravide. For piger med normalt reproduktionspotentiale kræver muligheden for at blive gravid ovulatoriske menstruationscyklusser og heteroseksuelt samleje. Selvom tidspunktet for ægløsning i forhold til menarche er variabel, er der konsekvente beviser for, at nogle piger kan have ægløsningscyklusser før menarche, og at regelmæssig ægløsning i raske populationer kan begynde inden for et par måneder efter menarche. Derfor er menarche den mest mulige kliniske indikator for det biologiske potentiale for graviditet.

Mandlige patienter med seksuelle partnere, der er gravide, eller som kunne blive gravide (dvs. kvinder i den fødedygtige alder) skal anvende acceptable, effektive og pålidelige præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 12 uger efter den sidste dosis selumetinib eller i længere tid, hvis det er nødvendigt, afhængigt af ordinationsinformationen for kombinationen eller samtidig administreret medicin .

• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller inden for en periode, hvor forsøgslægemidlet eller den systemiske anticancerbehandling ikke er blevet fjernet fra kroppen (f.eks. en periode på 5 'halveringstider '), alt efter hvad der er det mest passende og vurderet af investigator, er ikke berettiget.
• Patienter, der har taget en anden BRAF-hæmmer såsom Vemurafenib eller Dabrafenib før undersøgelsesregistrering, er ikke kvalificerede. Forudgående behandling med selumetinib eller en anden MEK-hæmmer er ikke tilladt.
• Patienter med QTc-interval på > 450 msek
• Patienter, der har brug for enzyminducerende anti-konvulsiva for at kontrollere anfald.
• Antikoagulation: Patienter, der får coumadin, er berettigede, men skal have deres PT og INR overvåget før hvert 4-ugers forløb.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.

• Følgende hjertesygdomme:

  en. Ukontrolleret hypertension hos voksne (BP ≥ 140/90 mmHg trods medicinsk behandling) b. Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart c. Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV på trods af medicinsk behandling (bilag H) d. Symptomatisk hjertesvigt NYHA klasse II-IV, tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom (bilag I) e. Tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder, men ikke begrænset til, følgende: i. Kendt hypertrofisk kardiomyopati ii. Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati

  f. Tidligere moderat eller svær svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på MuGA), hvis kendt, selvom fuld genopretning er fundet sted.

  g. Alvorlig hjerteklapsygdom h. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller <50 % målt ved ekkokardiografi eller institutionens LLN for MUGA i. Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile

• Oftalmologiske tilstande som følger:

  1. Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion
  2. Intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
• Større operation inden for 4 uger efter start af selumetinib. Portacath-indsættelse, G Tube-placering og indsættelse af ventriculoperitoneal shunt betragtes ikke som større operationer.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib eller kombinationsmedicin eller ethvert hjælpestof til disse lægemidler.
• Anamnese med en medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens vurdering gør patienten ude af stand til yderligere terapi i henhold til denne protokol
• Patienter med progressiv sygdom forbundet med signifikante eller invaliderende kliniske symptomer, der kræver øjeblikkelig indgriben med kirurgi eller strålebehandling, er ikke kvalificerede.