Essai sur le sélumétinib chez des patients atteints de tumeurs liées à la neurofibromatose de type II (SEL-TH-1601)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de neurofibromatose 2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou de Manchester, ou en détectant une mutation causale dans le gène NF2.

Les critères du NIH incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
• Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile.

Les critères de Manchester incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
• Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
• Schwannome vestibulaire unilatéral ET deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU

• Méningiomes multiples (deux ou plus) ET schwannome vestibulaire unilatéral OU deux parmi : schwannome, gliome, neurofibrome, cataracte.

  - Les patients n'ont pas besoin d'avoir un diagnostic histologique pour commencer le traitement mais doivent avoir une maladie mesurable (en 2 dimensions) à l'IRM pour être éligibles.

• Pour la Strate 1 : Les patients doivent avoir un VS cible avec les qualités suivantes :
• Associé à un score de reconnaissance de mots < 85 % et > 0 % ET
• Progression documentée définie comme : soit une perte auditive progressive, soit une croissance tumorale progressive au cours des 18 derniers mois, définie comme une augmentation ≥ 20 % du volume.
• Pour la strate 2 : les patients ne doivent pas répondre aux critères d'éligibilité énoncés pour la strate 1 et avoir une lésion cible qui a progressé.

• La progression est définie comme suit : augmentation ≥ 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires des lésions au cours des 18 mois précédents ; toute nouvelle lésion ; ou détérioration clinique liée à la maladie.

  - Les patients doivent pouvoir avaler des gélules

  • Âge:

• Les patients doivent être âgés de ≥ 3 ans à ≤ 45 ans au début du traitement

  - Thérapie préalable

• Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF2 et de schwannomes vestibulaires, de méningiomes ou d'épendymomes, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur VS, leurs méningiomes ou leurs épendymomes.
• Étant donné que le sélumétinib ne devrait pas provoquer de myélosuppression substantielle, il n'y aura pas de limite au nombre de traitements myélosuppresseurs antérieurs pour ces patients NF2.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude, à l'exception de l'alopécie.
• Chimiothérapie myélosuppressive : les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six semaines en cas de nitrosourée.
• Agent biologique : le patient doit avoir reçu sa dernière dose d'agent biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les agents biologiques qui ont une demi-vie prolongée, au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement

• Traitement par anticorps monoclonaux : au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement

  - Corticoïdes :

• Les patients qui reçoivent de la dexaméthasone ou d'autres corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement. Il est recommandé que les patients arrêtent tout traitement stéroïdien ou reçoivent la dose la plus faible qui contrôlera leurs symptômes neurologiques

  - Radiothérapie préalable

• XRT : ≥ 6 mois doivent s'être écoulés si XRT antérieur à un schwannome vestibulaire ou à une autre tumeur.

  - Transplantation ou sauvetage de cellules souches sans TBI :

• Aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et ≥ 3 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe.

  - Statut de performance:

• Karnofsky ≥ 60 % pour les patients > 16 ans

• Lansky ≥ 60 pour les patients ≤ 16 ans.

  - Exigences fonctionnelles des organes

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  - Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1500/μL

• Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'enregistrement)
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut recevoir des transfusions de GR)
• Fonction rénale adéquate définie comme :
• Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ou
• Une créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN pour l'âge et le sexe
• Fonction hépatique adéquate définie comme :
• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN limite supérieure institutionnelle de la normale pour l'âge

• Fonction du système nerveux central :

  - Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils reçoivent des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques et si les crises sont bien contrôlées.

• Fonction cardiaque

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• FEVG ≥55% par ECHO
• Intervalle QTc ≤450 ms par ECG
• Hypertension
• Les patients âgés de 3 à < 18 ans doivent avoir une tension artérielle ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription.
• Les patients âgés de ≥ 18 ans doivent avoir une tension artérielle < 140/90 mm Hg au moment de l'inscription.

Les patients peuvent prendre des médicaments contre l'hypertension à condition qu'ils ne figurent pas sur la liste des contre-indications et que les médicaments n'aient pas été ajustés au cours des 3 derniers mois.

- Facteurs de croissance : Tous les facteurs de croissance formant des colonies ont été arrêtés pendant au moins une semaine avant l'enregistrement (filgrastim, sargramostim et érythropoïétine). Pour les patients sous facteurs de croissance à action prolongée, l'intervalle doit être de deux semaines.

• Inclusion des femmes et des minorités Les hommes et les femmes de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cette étude.
• Consentement éclairé :

Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. Les effets du sélumétinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant quatre semaines après l'arrêt de l'administration de sélumétinib . Le fabricant du sélumétinib recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients de sexe masculin pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie des spermatozoïdes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'inscription à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Remarque : Les sujets féminins sont considérés comme "en âge de procréer" s'ils sont anatomiquement et physiologiquement capables de devenir enceintes. Pour les filles au potentiel reproductif normal, la possibilité de tomber enceinte nécessite des cycles menstruels ovulatoires et des rapports hétérosexuels. Bien que le moment de l'ovulation par rapport à la ménarche soit variable, il existe des preuves cohérentes que certaines filles peuvent avoir des cycles ovulatoires avant la ménarche et que, dans les populations en bonne santé, l'ovulation régulière peut commencer quelques mois après la ménarche. Par conséquent, la ménarche est l'indicateur clinique le plus réaliste du potentiel biologique de grossesse.

Patients de sexe masculin avec des partenaires sexuels qui sont enceintes ou qui pourraient devenir enceintes (c.-à-d. les femmes en âge de procréer) doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables, efficaces et fiables pendant l'étude et pendant au moins 12 semaines après la dernière dose de sélumétinib ou plus longtemps si nécessaire, selon les informations de prescription de l'association ou des médicaments administrés de manière concomitante .

• - Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
• Patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou pendant une période au cours de laquelle le médicament expérimental ou le traitement anticancéreux systémique n'a pas été éliminé de l'organisme (par exemple, une période de 5 demi-vies '), selon ce qui est le plus approprié et tel que jugé par l'investigateur ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ont pris un autre inhibiteur de BRAF tel que Vemurafenib ou Dabrafenib avant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles. Un traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur de MEK n'est pas autorisé.
• Patients avec un intervalle QTc > 450 msec
• Patients qui ont besoin d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pour contrôler les crises.
• Anticoagulation : les patients recevant du coumadin sont éligibles mais doivent faire surveiller leur TP et leur INR avant chaque cure de 4 semaines.
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.

• Les affections cardiaques suivantes :

  une. Hypertension non contrôlée chez l'adulte (TA ≥ 140/90 mmHg malgré un traitement médical) b. Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement c. Angine non contrôlée - grades II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical (annexe H) d. Insuffisance cardiaque symptomatique Classe NYHA II-IV, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou cardiopathie valvulaire grave (annexe I) e. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : i. Cardiomyopathie hypertrophique connue ii. Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue

  F. Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 45 % en échocardiographie ou équivalent en MuGA) si elle est connue même si une récupération complète s'est produite.

  g. Cardiopathie valvulaire grave h. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la LLN ou <50 % mesurée par échocardiographie ou LLN de l'établissement pour MUGA i. Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos

• Conditions ophtalmologiques comme suit :

  1. Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion veineuse rétinienne
  2. Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du sélumétinib. L'insertion de Portacath, la mise en place d'un tube G et l'insertion d'un shunt ventriculopéritonéal ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib ou à des médicaments combinés ou à tout excipient de ces médicaments.
• Antécédents d'une maladie médicale ou psychiatrique, qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le patient incapable de poursuivre le traitement sur ce protocole
• Les patients atteints d'une maladie évolutive associée à des symptômes cliniques importants ou invalidants nécessitant une intervention immédiate avec chirurgie ou radiothérapie ne sont pas éligibles.