Evofosfamide联合Ipilimumab的免疫治疗研究

纳入标准：

1. 在参加研究之前，患者必须愿意并能够审查、理解并提供书面同意
2. 患者必须患有经组织学证实的转移性或局部晚期前列腺癌、转移性胰腺癌、黑色素瘤或人乳头瘤病毒 (HPV) 阴性头颈部鳞状细胞癌。
3. 至少 18 岁。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2 (Karnofsky > 60 %)

5. irRECIST 定义的可测量疾病。 去势抵抗性前列腺癌患者可能患有可测量或可评估的疾病。 患有可评估疾病的患者必须有以下任一定义的进行性疾病的书面证据：

   1. 前列腺特异性抗原 (PSA) 进展：至少间隔 7 天获得至少 2 个上升值（3 次测量），最后一个结果至少 >/= 1.0 ng/mL；
   2. 新的或增加的非骨病（RECIST 1.1 标准）；
   3. 具有 2 个或更多新病灶的阳性骨扫描 (PCWG3)

6. 7 天内骨髓功能正常，定义为：

   1. 白细胞 (WBC) ≥ 2500 个细胞/mm3
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 个细胞/mm3 细胞
   3. 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >1000 个细胞/mm3
   4. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
   5. 血小板 (PLT) ≥ 75,000 个细胞/mm3
7. 7 天内可接受的肾功能定义为血清肌酐≤ 机构正常上限 (ULN) 的 2.0 倍或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft Gault 公式）。

8. 治疗第 1 天后 7 天内可接受的肝功能定义为：

   1. • 胆红素≤ 机构ULN 的1.5 倍；不适用于诊断为吉尔伯特综合征的患者。
   2. • AST (SGOT) 和ALT (SGPT) ≤ 机构ULN 的3 倍；如果存在肝转移，则允许 ≤ 5 倍 ULN。
9. QTc 间隔≤ 450 毫秒（男性）或 470 毫秒（女性），根据 Fridericia 公式计算（QTc = QT/RR0.33； RR=RR间隔）
10. 完成所有规定活检的能力和可用性（在第一次 evofosfamide 剂量之前以及第 2 周期第 15 天和第 3 周期第 8 天之间）
11. 从之前的细胞毒性化疗或放疗开始至少 3 周，并且在靶向或生物治疗后至少有 5 个半衰期或 6 周，以较短者为准，但先前使用 CTLA 4、PD-1 或​​ PD-L1 阻断抗体治疗除外只需要 2 周的间隔。 前列腺癌患者，除非对其进行了睾丸切除术，否则可能会继续接受雄激素剥夺疗法 (ADT)、抗雄激素疗法或干扰雄激素刺激的疗法。
12. 患者必须已从与先前治疗相关的毒性中恢复至至少 1 级（由 CTCAE 4.0 定义）或基线水平。 首席研究员可根据具体情况考虑继发于先前治疗的神经毒性的慢性稳定 2 级周围神经病变。
13. 育龄女性患者必须在研究登记后 7 天内进行血清 HCG 检测阴性，除非之前进行过子宫切除术或绝经（定义为年龄≥55 岁且连续十二个月没有月经活动）。 在这项研究中，女性患者不应怀孕或哺乳。
14. 性活跃的男性和女性患者应在研究期间和最后一次给药后至少 2 个月内使用有效的避孕措施（禁欲；激素或屏障方法）。

排除标准：

1. 活动性/不受控制的自身免疫性疾病：有炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和自身免疫性疾病病史的患者，例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮或自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿]排除在本研究之外。
2. 有任何 3 级或 4 级不良事件史的患者，如果过去给予易普利姆玛治疗。
3. 有轻度自身免疫性疾病病史的患者 - 包括但不限于 - 轻度牛皮癣或桥本氏甲状腺功能减退症，可由主要研究者酌情决定纳入。
4. 急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道梗阻、腹部癌病或其他已知的肠穿孔危险因素的病史。
5. 长期全身性使用类固醇（>10 mg 每日泼尼松当量）的患者。 患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况的受试者可由主要研究者酌情决定参加。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。
6. 研究者认为任何潜在的医学或精神疾病将使研究药物的给药变得危险或模糊对 AE 的解释：例如与频繁腹泻或慢性皮肤病、近期手术或患者尚未康复的结肠活检或部分内分泌器官缺陷相关的病症。
7. 接受有引起尖端扭转型室性心动过速风险的 QT 间期延长药物（见附录 E），除非 ECG 符合药物稳定剂量的纳入标准，并与项目临床医生讨论并达成一致
8. TdP 危险因素的历史，包括长 QT 综合征的家族史。
9. 持续收缩压 (BP) >140 毫米汞柱或 <90 毫米汞柱，舒张压 >100 毫米汞柱或 <60 毫米汞柱
10. 患有新诊断的、不受控制的和/或未经治疗的癌症的患者；排除相关的中枢神经系统疾病。
11. 不受控制的并发疾病，包括但不限于 6 个月内的心肌梗死、不稳定的症状性缺血性心脏病、需要全身治疗的活动性不受控制的感染，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会情况。
12. 在治疗第 1 天后的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤。
13. 活动性和不受控制的感染的当前证据、NYHA III-IV 级 CHF、记录的儿童 B 级和 C 级肝硬化、活动性胰腺炎或研究者认为可能影响疗效评估的不受控制的医学疾病。
14. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性，除非正在接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)，和/或正在接受治疗的已知乙型或丙型肝炎。 这些药物与这些实验药物之间的药物相互作用是完全未知的（不需要筛选）。
15. 已知对研究药物的成分、其类似物或具有相似化学或生物成分的药物过敏。
16. 用于预防传染病的任何活疫苗或非肿瘤疫苗疗法（在任何剂量的易普利姆玛之前或之后长达一个月）。
17. 伴随治疗与以下任何一种：IL-2、干扰素或其他非研究免疫治疗方案；细胞毒性化疗；免疫抑制剂；或其他研究疗法。
18. 接受 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂药物（附录 D）。
19. 使用任何其他同时进行的研究药物或抗癌药物，包括激素治疗，但正在接受抗雄激素或骨靶向治疗的前列腺癌患者除外。
20. 如果 HRT 方案在研究进行期间保持不变，则因绝经期症状接受激素替代疗法 (HRT) 至少 2 个月的女性患者将不会被排除在研究之外。