Az evofoszfamid immunterápiás vizsgálata ipilimumabbal kombinálva

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy áttekintsék, megértsék és írásos beleegyezést adjanak a vizsgálatba való beiratkozás előtt
2. A betegeknek szövettanilag igazolt, áttétes vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban, áttétes hasnyálmirigyrákban, melanómában vagy humán papillomavírus (HPV) negatív fej-nyaki laphámsejtes karcinómájuk van.
3. Legalább 18 éves.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-2 (Karnofsky > 60%)

5. Mérhető betegség az irRECIST meghatározása szerint. A kasztrált-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek mérhető vagy értékelhető betegségben szenvedhetnek. Az értékelhető betegségben szenvedő betegeknek dokumentált bizonyítékokkal kell rendelkezniük a progresszív betegségről, a következők bármelyike ​​szerint:

   1. Prosztata-specifikus antigén (PSA) progressziója: legalább 2 növekvő érték (3 mérés), amelyet legalább 7 napos időközzel kaptak, és az utolsó eredmény legalább >/= 1,0 ng/ml;
   2. Új vagy növekvő nem csontbetegség (RECIST 1.1 kritériumok);
   3. Pozitív csontvizsgálat 2 vagy több új elváltozással (PCWG3)

6. Megfelelő csontvelőműködés 7 napon belül, és a következőképpen határozható meg:

   1. Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2500 sejt/mm3
   2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3 sejt
   3. Abszolút limfocitaszám (ALC) >1000 sejt/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   5. Vérlemezkék (PLT) ≥ 75 000 sejt/mm3
7. Elfogadható veseműködés 7 napon belül, ha a szérum kreatinin értéke ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 2,0-szerese vagy a számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft Gault képlet szerint).

8. Elfogadható májműködés a kezelés első napjától számított 7 napon belül, a következőképpen definiálva:

   1. • Bilirubin ≤ az intézményi ULN 1,5-szerese; nem vonatkozik a Gilbert-szindrómával diagnosztizált betegekre.
   2. • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ az intézményi ULN háromszorosa; ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor a normálérték felső határának ≤ 5-szöröse megengedett.
9. A QTc intervallum ≤ 450 ms (férfiak) vagy 470 msec (nőstények) a Fridericia-képlet alapján számítva (QTc = QT/RR0,33; RR=RR intervallum)
10. Az összes előírt biopszia elvégzésének képessége és elérhetősége (az első evofoszfamid adag előtt, valamint a 2. ciklus 15. napja és a 3. ciklus 8. napja között)
11. Legalább 3 héttel a korábbi citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia után, és legalább 5 felezési idő vagy 6 hét, attól függően, hogy melyik rövidebb, célzott vagy biológiai terápia után, kivéve a CTLA 4, PD-1 vagy PD-L1 blokkoló antitestekkel végzett korábbi kezelést. csak 2 hetes intervallum szükséges. A prosztatarákos betegek, hacsak nem végeztek orchiectomiát náluk, továbbra is részesülhetnek androgénmegvonásos terápiában (ADT), antiandrogén terápiában vagy az androgén stimulációt megzavaró terápiában.
12. A betegeknek legalább 1. fokozatú (a CTCAE 4.0 által meghatározott) vagy kiindulási szintre kell felépülniük a korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból. A korábbi terápiákból eredő neurotoxicitás következtében kialakuló krónikus stabil, 2. fokozatú perifériás neuropátia eseti alapon mérlegelheti a vizsgálatvezetőt.
13. A fogamzóképes korú nőbetegeknél a vizsgálatba való felvételt követő 7 napon belül negatív szérum HCG-tesztnek kell lennie, kivéve, ha előzetes méheltávolításon vagy menopauzán esett át (az életkor ≥ 55 év és tizenkét egymást követő hónap menstruációs aktivitás nélkül). A női betegek nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak a vizsgálat ideje alatt.
14. A szexuálisan aktív férfi és női betegeknek hatékony fogamzásgátlást (absztinencia; hormonális vagy barrier módszer) kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt és legalább 2 hónapig az utolsó adagtól számítva.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív/kontrollálatlan autoimmun betegség: olyan betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) és olyan autoimmun betegségekben szenvedtek, mint a rheumatoid arthritis, a szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], a szisztémás lupus erythematosus vagy az autoimmun vasculitis [például a Wegeneris]. kizárták ebből a vizsgálatból.
2. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen 3. vagy 4. fokozatú nemkívánatos esemény szerepel a korábbi ipilimumab-kezelés során, ha korábban alkalmazták.
3. Azok a betegek, akiknek anamnézisében enyhe autoimmun rendellenességek szerepelnek – beleértve, de nem kizárólagosan – enyhe pszoriázisban vagy Hashimoto-féle hypothyreosisban szenvednek, a vizsgálatot vezető vizsgálatot végző személy belátása szerint bevonhatók.
4. A kórelőzményben szereplő akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás, hasi carcinomatosis vagy a bélperforáció egyéb ismert kockázati tényezői.
5. Hosszú távú szisztémás szteroidokat szedő betegek (>10 mg napi prednizon egyenérték). Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun pajzsmirigygyulladásból adódó, csak hormonpótlást igénylő reziduális hypothyreosisban szenvedő alanyok, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedő alanyok felvételét a fő vizsgáló döntése alapján engedélyezik. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek.
6. Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgálati gyógyszer beadását vagy elhomályosítja a mellékhatások értelmezését: pl. gyakori hasmenéssel vagy krónikus bőrbetegségekkel, közelmúltban végzett műtéttel vagy vastagbélbiopsziával kapcsolatos állapot, amelyből a beteg nem gyógyult meg, vagy részleges endokrin szervi hiányosságok.
7. Torsades de pointes kialakulásának kockázatával járó QT-meghosszabbító gyógyszerek szedése (lásd az E. függeléket), kivéve, ha az EKG megfelel a felvételi kritériumoknak stabil gyógyszerdózis mellett, valamint a projekt klinikusával folytatott megbeszélés és megállapodás alapján
8. A TdP kockázati tényezői a kórtörténetben, beleértve a hosszú QT-szindrómát a családban.
9. Tartós szisztolés vérnyomás (BP) >140 Hgmm vagy <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás >100 Hgmm vagy <60 Hgmm
10. Újonnan diagnosztizált, nem kontrollált és/vagy kezeletlen rákos betegek; kapcsolódó központi idegrendszeri betegségek kizártak.
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a 6 hónapon belüli szívinfarktus, instabil tünetekkel járó ischaemiás szívbetegség, szisztémás terápiát igénylő aktív, kontrollálatlan fertőzés vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
12. Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a terápia első napjától számított 28 napon belül.
13. Aktív és kontrollálatlan fertőzés jelenlegi bizonyítékai, NYHA III-IV. osztályú CHF, dokumentált gyermek B és C osztályú cirrhosis, aktív hasnyálmirigy-gyulladás vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a hatásosság értékelését.
14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív, kivéve, ha nagyon aktív antiretrovirális terápiát (HAART) kap, és/vagy ismert hepatitis B vagy C kezelés alatt. Az említett szerek és a kísérleti szerek közötti gyógyszerkölcsönhatások teljesen ismeretlenek (szűrés nem szükséges).
15. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek összetevőivel, analógjaival vagy hasonló kémiai vagy biológiai összetételű gyógyszerekkel szemben.
16. Bármilyen élő vakcina vagy nem onkológiai vakcinaterápia, amelyet fertőző betegségek megelőzésére használnak (legfeljebb egy hónapig az ipilimumab bármely adagja előtt vagy után).
17. Egyidejű terápia a következők bármelyikével: IL-2, interferon vagy más nem vizsgálati immunterápiás sémák; citotoxikus kemoterápia; immunszuppresszív szerek; vagy egyéb vizsgálati terápiák.
18. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai (D. függelék).
19. Bármilyen más egyidejű vizsgálati szer vagy rákellenes szerek alkalmazása, beleértve a hormonterápiát is, kivéve azon prosztatarákos betegek esetében, akiket antiandrogén vagy csontcélzó terápiával kezelnek.
20. Azok a nőbetegek, akik legalább 2 hónapig menopauzális tünetek miatt hormonpótló terápiában (HRT) részesültek, nem zárhatók ki a vizsgálatból, feltéve, hogy a HRT-kezelés változatlan marad a vizsgálat során.